Nonequilibrium Voclosporin Disposition Following IV and Oral (PO) Administration: Tissue Levels in Kidney, Liver, Pancreas, and Heart Distinct from Plasma Drug Levels and Dependent on Route of Administration
Notice bibliographique
Résumé
Background: Voclosporin (VCS) is approved for the treatment of adults with active lupus nephritis (LN). In this study, we assess VCS oral bioavailability and corresponding drug levels in mice kidney, liver, pancreas and heart tissues. Methods: A single dose of 2.5 mg/kg VCS was administered IV or PO in mice (n=3/group). Plasma was collected at 0.5, 1, 2, 4, 7, 12 and 24 hrs, and kidney, liver, pancreas and heart tissues were collected at 0.5, 4, and 12 hrs. Samples were homogenized, and VCS was quantified in plasma and tissue samples by LC-MS. Multiplex fluorescent imaging was used to detect VCS within tissues. Results: VCS IV clearance was ~30 mL/mL/kg and absolute oral bioavailability was 4.3% in mice. IV and PO administration of VCS yielded higher tissue concentrations than plasma suggesting rapid distribution into tissues. The ratios of VCS in liver vs. plasma following PO administration at 8 and 24 hrs were 46.1 and 136.4 as compared to 28.9 and 27.2 at 8 and 24 hrs following IV administration. In contrast, the ratios of VCS following IV administration in kidney, pancreas and heart vs plasma at 8 hrs were significantly higher than the respective ratios at 8 hrs following PO administration. Kidney imaging showed rapid elimination of VCS from cortex to medulla following both IV and PO administration. There was no VCS retention in podocytes or proximal tubules. While the LC-MS detected higher VCS in kidney at 24 hrs with IV than PO, there appeared no difference in the imaging of VCS from cortex to medulla, likely by higher VCS in urine following IV administration. Conclusion: With rapid hepatic clearance and poor oral absorption, the absolute oral bioavailability of VCS is less than 5% in mice. VCS rapidly distributes into tissues of liver, kidney, pancreas and heart. Compared to IV administration, oral administration was associated with lower plasma concentrations with significantly higher hepatic uptake/retention and lower pancreatic and cardiac uptake/retention. Consistent with non-equilibrium disposition dependent on route of administration and blood flow, VCS demonstrates distinct tissue distribution not directly correlated with plasma drug levels. Funding: Commercial Support - Aurinia Pharmaceuticals Inc.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».