Multiscale computational analysis reveals enhanced allosteric modulation of Nav1.5 by dual binding of dapagliflozin and ertugliflozin
Notice bibliographique
Résumé
The cardiac voltage-gated sodium ion channel (Nav1.5) serves as a crucial regulator of cardiac excitability and presents a potential therapeutic target. While the Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor dapagliflozin has exhibited cardioprotective effects, its structurally similar counterpart, ertugliflozin, which differs solely by an additional oxygen and methyl group, does not confer cardio-protection. To examine this discrepancy, a multiscale computational approach combining all-atom molecular dynamics (MD) and coarse-grained (CG) simulations was employed to analyze ligand interactions with Nav1.5 in both single and dual-binding site configurations. All-atom simulations revealed localized residue fluctuations but were inadequate for capturing system-wide allosteric effects. Consequently, CG models were derived from atomistic trajectories to improve conformational sampling. Critical residues regulating binding sites were identified through B-factor analyses in three replicas of all-atom models. Harmonic restraints were subsequently applied to these residues within the CG models to simulate ligand-induced rigidity. Notably, in the dual-binding configurations, ertugliflozin’s additional oxygen established a hydrogen bond interaction with Y1767, a mutation site associated with pathological late sodium current (late INa). This interaction was absent in single-site configurations and may elucidate the functional divergence between the two compounds. Furthermore, inter-residue distances between the IFMT motif, involving domains III and IV related to channel gating, were monitored to assess inactivation states across the various systems. This investigation underscores how dual-site occupancy and subtle chemical differences in ligands can impact Nav1.5 inactivation dynamics. The findings provide a foundation for structure-based design of selective modulators targeting sodium channels via allosteric mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».