The role of transmembrane proton transport rates in mild mitochondrial uncoupling by arylamide substituted fatty acids
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial uncoupling by small molecule protonophores is a promising therapeutic strategy for leading diseases including obesity, diabetes and cancer, however the clinical potential of these agents is complicated by their associated toxicity. Protonophores that exclusively produce mild uncoupling can circumvent toxicity concerns, but these compounds or a framework to guide their design is currently lacking. In this study, we prepared a series of atypical arylamide-substituted fatty acid protonophores and found that specific aromatic substitution patterns can fine-tune their uncoupling activity. Notably, 3,4-disubstituted arylamides were found to increase cellular respiration and partially depolarise mitochondria without compromising ATP production or cell viability. These are hallmarks of mild uncoupling. In contrast, 3,5-disubstituted arylamides mimicked the full uncoupling effects of the classical uncouplers DNP and CCCP. Mechanistic studies revealed a diminished capacity for the 3,4-disubstituted arylamides to self-assemble into membrane permeable dimers in the rate limiting step of the protonophoric cycle. This translated into overall slower rates of transmembrane proton transport, and may account for their mild uncoupling activity. This work represents the first exploration of how proton transport rates influence mitochondrial uncoupling and provides a new conceptual framework for the rational design of mild uncouplers.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».