The fibroblast epigenome underlies SS18::SSX-mediated transformation in synovial sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Synovial sarcoma (SyS) is an aggressive soft-tissue malignancy that is characterised by a pathognomonic t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation, which produces the fusion oncogene named SS18::SSX. Despite recent advancements in our understanding of synovial sarcoma biology, the cell-of-origin remains undefined. A mesenchymal stromal cell (MSC) specific CreERT2 line was employed to express SS18::SSX in fibroblasts and related cell types, resulting in 100% penetrant synovial sarcoma development in mice, with a median latency period of 16.2 ± 2.8 weeks. Murine tumours exhibited high concordance with human synovial sarcoma subtypes at the histological and molecular levels. Genetic refinement of the cell-of-origin revealed that synovial sarcomas derive from a rare Hic1+ Pdgfra+ Lgr5+ fibroblastic population. Furthermore, comparative transcriptomic analysis revealed the acquisition of a transformed phenotype initiated by the loss of a mature fibroblastic profile and subsequent unmasking of an epigenetically embedded embryonic MSC program. Adult and embryonic MSCs exhibited overlapping H2AK119ub and H3K4me3/H3K27me3 (bivalent) histone marks, while SS18::SSX-mediated transformation culminated in the widespread loss of H3K27me3 at these genes and their consequent transcription. Collectively, these studies define a rare MSC context, conducive for SS18::SSX-mediated transformation, and demonstrate that SyS tumorigenesis involves the induction and maintenance of an embryonic-like MSC phenotype. The cellular origin of soft-tissue cancers, such as synovial sarcoma (SyS), is unknown. Here, expression of the oncoprotein, SS18::SSX, in fibroblasts was sufficient to produce human-like SyS tumours, thereby identifying a cell of origin for SyS.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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