Synthesis and Glycosidase Inhibition Studies of Novel Exoglycals Targeting GH3 Family Enzymes: Insights from Comparative Analysis with Macrolide Antibiotics
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Glycosidases are key enzymes involved in carbohydrate metabolism. Members of the GH3 family have emerged as therapeutic targets due to their roles in natural product biosynthesis and disease. Transition‐state analogues represent a powerful strategy for glycosidase inhibition, and exoglycals (C‐glycosylidenes) have gained interest as conformational mimics of glycosidic bond hydrolysis. Herein, we report the synthesis of novel exoglycals bearing diverse substituents, including terminal alkynes and thymidyl residues, via a modified Julia‐olefination strategy from sugar‐derived lactones and substituted sulfones. Selected alkyne‐containing exoglycals were further functionalized through cycloaddition with azidothymidine. Inhibition studies against EryBI, a GH3 glycosyl hydrolase, were performed. Kinetic analysis revealed diverse inhibitory mechanisms among the exoglycals, displaying competitive inhibition, with K i values spanning micromolar to millimolar affinities. To contextualize the inhibitory potential of exoglycals, we evaluated three clinically relevant macrolide antibiotics‐erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Intriguingly, these macrolides exhibited competitive or uncompetitive inhibition, contrasting with the consistent competitive behavior of exoglycals. This comparative analysis highlights the scaffold‐dependent selectivity of GH3 inhibition. Our results demonstrate exoglycals as tunable scaffolds for glycosidase inhibition of GH3 glycosidases and provide mechanistic distinctions between carbohydrate mimics and macrolide antibiotics. These insights could guide the development of next‐generation glycosidase inhibitors with improved specificity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».