Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor
Notice bibliographique
Résumé
P2X receptors are trimeric ATP-gated ion channels. The P2X4 receptor subtype is a promising drug target for the treatment of inflammatory diseases, neuropathic pain, and cancer. Here, the water-soluble anthraquinone derivative Cibacron Blue, previously described as a P2X4 receptor modulator, is selected as a lead structure, and structure-activity relationships are investigated. A chimeric receptor approach, combined with mutagenesis and docking studies, is applied to identify the allosteric binding site and the interacting amino acid residues. We discover that Glu307, located in the upper body of the receptor, is prone to form an intermolecular "ionic lock" with basic amino acid residues, thereby preventing high-affinity binding of anthraquinone derivatives. Exchange of Glu307 for threonine leads to a dramatic potency increase for anthraquinones in blocking P2X4 receptor function. The structure of the human P2X4-E307T receptor in complex with the anthraquinone derivative PSB-0704 is determined by cryo-electron microscopy at a resolution of 3.35 Å. This reveals an allosteric binding site in the upper body at the interface of the receptor trimer subunits, which differs from previously described allosteric sites on P2X receptors. Our results provide a rational basis for structure-based drug design towards potent and selective P2X4 receptor antagonists.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».