Distinct proteomic CSF profiles in genetic frontotemporal lobar degeneration
Notice bibliographique
Résumé
Fluid biomarkers to diagnose frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are currently lacking. In this study, we aimed to identify proteomic changes in CSF associated with FTLD pathogenesis, focusing on signatures unique to different genetic groups. Additionally, we sought proteins distinguishing FTLD-spectrum disorders from controls. To this end, we measured a comprehensive library of over 2900 proteins in CSF using proximity extension assay technology in two well-characterized FTLD cohorts. The discovery cohort, selected from the GENFI cohort, included 47 symptomatic pathogenic variant carriers (22 C9orf72, 14 GRN, 10 MAPT and 1 TARDBP), 124 presymptomatic pathogenic variant carriers (55 C9orf72, 44 GRN, 24 MAPT and 1 TARDBP) and 57 healthy non-carriers. The validation cohort comprised individuals clinically diagnosed with an FTLD-spectrum disorder (n = 132) and cognitively intact controls (n = 32). We assessed differentially abundant proteins using linear regression, adjusting for age and sex. Over-representation analysis was conducted for the three genetic groups using Gene Ontology Biological Processes as the ontology source. To develop diagnostic tools, we applied a LASSO regression, establishing two types of panels: one to distinguish individuals with an FTLD-spectrum disorder from controls (FTLD panel) and another to differentiate individuals with underlying TDP pathology from controls (TDP panel). We observed 23 dysregulated proteins in symptomatic carriers. Of these, four were also significantly dysregulated (NEFL, TPM3, MSLN and DNM3) in the validation cohort. When focusing on genetic subgroups, 63 upregulated proteins were observed in symptomatic MAPT carriers, with enriched biological pathways linked to immune function. In symptomatic C9orf72 carriers, four proteins-related to energy metabolism-were upregulated. When limiting symptomatic carriers to GRN, six proteins were dysregulated, with enriched pathways involved in neuronal development and projection. Notably, NEFL and TPM3 were consistently significant in all comparisons across both cohorts. We developed two diagnostic panels: one for FTLD and one for FTLD-TDP. The FTLD panel consisted of six proteins (NEFL, RBFOX3, NPTX1, TFF1, ENTPD5 and CNP). The TDP panel was made up of seven proteins (NEFL, RBFOX3, CBLN4, ENTPD5, CCL25, CNP and MMP1). Both panels were successfully replicated in the validation cohort (AUC of 0.94 and 0.96, respectively). This study highlights distinct proteomic signatures across FTLD genetic subgroups and their associated pathologies using a targeted proteomic approach. Additionally, we present two diagnostic panels-comprising both established and novel proteins-that effectively differentiate individuals with FTLD-spectrum disorders from healthy controls, offering promising avenues for improved clinical diagnosis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».