Cardiomyocyte-targeted Gi signaling promotes cardiac repair under sustained adrenergic stress in mice
Notice bibliographique
Résumé
Enhanced cholinergic signaling is associated with cardioprotection, with cardiomyocyte Gi activation via M2 muscarinic receptors proposed as a contributing mechanism. To test this therapeutic strategy, we engineered Myh6-Cre/hM4Di mice to selectively activate Gi signaling in cardiomyocytes (CM-Gi + ) using DREADD technology. Gi pathway engagement was temporally controlled through clozapine-N-oxide (CNO) administration, and we evaluated its impact in a model of adrenergic-induced cardiomyopathy. In vitro, CNO reduced myocyte shortening in Myh6-Cre/hM4Di cardiomyocytes. It also suppressed isoproterenol (ISO)-induced contractility enhancement and phosphorylation of PKA target motifs, consistent with Gi activation. In vivo, a 7-day ISO regimen induced cardiac hypertrophy, inflammation, and expression of fibrosis markers, all prevented by CNO-driven CM-Gi + signaling. This intervention also preserved cardiomyocyte viability under ISO challenge in vitro and in vivo, underscoring its cytoprotective effects. To evaluate the therapeutic potential of this cell-targeted approach at a more advanced stage of injury, CNO treatment was initiated on day 4 of a 7-day ISO protocol, when cell death and inflammation are prominent. Echocardiographic, histological and flow cytometry analyses demonstrated that delayed CM-Gi + stimulation restored cardiac function and prevented macrophage accumulation. Contractility assessments confirmed normalization of myocyte function in ISO-treated mice, supporting the concept of cardiomyocyte recovery. Mechanistically, these beneficial effects were associated with reduced cardiac infiltration of CCR2 + monocytes, key drivers of adverse remodeling. Our findings identify cardiomyocyte-specific Gi activation as a cytoprotective strategy that promotes myocardial repair under sustained adrenergic stress. This work lays the foundation for precision cell-targeted therapies aimed at modulating cholinergic/Gi signaling in the injured heart.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».