Cardiomyocyte-targeted Gi signaling promotes cardiac repair under sustained adrenergic stress in mice
Notice bibliographique
Résumé
Enhanced cholinergic signaling is associated with cardioprotection, with cardiomyocyte Gi activation via M2 muscarinic receptors proposed as a contributing mechanism. To test this therapeutic strategy, we engineered Myh6-Cre/hM4Di mice to selectively activate Gi signaling in cardiomyocytes (CM-Gi + ) using DREADD technology. Gi pathway engagement was temporally controlled through clozapine-N-oxide (CNO) administration, and we evaluated its impact in a model of adrenergic-induced cardiomyopathy. In vitro, CNO reduced myocyte shortening in Myh6-Cre/hM4Di cardiomyocytes. It also suppressed isoproterenol (ISO)-induced contractility enhancement and phosphorylation of PKA target motifs, consistent with Gi activation. In vivo, a 7-day ISO regimen induced cardiac hypertrophy, inflammation, and expression of fibrosis markers, all prevented by CNO-driven CM-Gi + signaling. This intervention also preserved cardiomyocyte viability under ISO challenge in vitro and in vivo, underscoring its cytoprotective effects. To evaluate the therapeutic potential of this cell-targeted approach at a more advanced stage of injury, CNO treatment was initiated on day 4 of a 7-day ISO protocol, when cell death and inflammation are prominent. Echocardiographic, histological and flow cytometry analyses demonstrated that delayed CM-Gi + stimulation restored cardiac function and prevented macrophage accumulation. Contractility assessments confirmed normalization of myocyte function in ISO-treated mice, supporting the concept of cardiomyocyte recovery. Mechanistically, these beneficial effects were associated with reduced cardiac infiltration of CCR2 + monocytes, key drivers of adverse remodeling. Our findings identify cardiomyocyte-specific Gi activation as a cytoprotective strategy that promotes myocardial repair under sustained adrenergic stress. This work lays the foundation for precision cell-targeted therapies aimed at modulating cholinergic/Gi signaling in the injured heart.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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