3D chromatin-based variant-to-gene maps across 57 human cell types reveal the cellular and genetic architecture of autoimmune disease susceptibility
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Insight into the genetic basis for many common autoimmune disorders has been uncovered by genome-wide association studies (GWAS), but this alone does not reveal causal variants, effector genes, or the cell types impacted by disease-associated variation. RESULTS: Here, we generate 3D genomic datasets consisting of promoter-focused Capture-C, Hi-C, ATAC-seq, and RNA-seq and integrate this data with GWAS of 16 autoimmune traits to physically map disease-associated variants to the effector genes they likely regulate in 57 human cell types. The majority of variants implicated by these cis-regulatory architectures are trait-specific, but nearly half of the target genes connected to these variants are shared across multiple autoimmune disorders in multiple cell types, leading to enrichment of similar biological networks. While this suggests a high level of genetic diversity and complexity that converges at the level of target gene and cell type, some trait-specific pathways representing potential areas for disease-specific intervention were identified. We pharmacologically validate squalene synthase, a cholesterol biosynthetic enzyme encoded by the FDFT1 gene implicated by our approach and supported by prior eQTL data in multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus, as a novel immunomodulatory drug target controlling T cell inflammatory cytokine production and aiding B cell antibody production in a human lymphoid organoid model. CONCLUSIONS: These data represent a comprehensive resource for basic discovery of gene cis-regulatory mechanisms, and the analyses reported reveal mechanisms by which autoimmune-associated variants act to regulate gene expression, function, and pathology across multiple, distinct tissues and cell types.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».