The Protein Disulfide Isomerase P4HB/PDIA1 Modulates PrP <sup>C</sup> Levels and Prion Replication
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Prions are misfolded, self-propagating versions of the cellular prion protein (PrP C ) that cause invariably fatal transmissible neurodegenerative diseases in humans and animals. Little is known about how prions replicate in the brain, including whether other proteins participate in prion replication in vivo . Several members of the protein disulfide isomerase family have been shown to reside in close spatial proximity to PrP C in cells and mice, implying that they could be involved in prion biogenesis. Here, we show that stable knock-down of the protein disulfide isomerase P4HB (also called PDIA1) in prion-susceptible CAD5 cells reduces PrP C levels and results in lower levels of protease-resistant PrP (PrP res ), a marker of infectious prions, following infection with two different prion strains. Partial reduction of P4HB activity using the P4HB-selective inhibitor KSC-34 also decreases PrP C levels in uninfected CAD5 cells whereas treatment of prion-infected CAD5 cells with KSC-34 results in higher levels of PrP res . A proportion of P4HB reaches the cell surface where PrP C is located, and a secreted P4HB variant increases PrP res levels in cells. Collectively, these results suggest that P4HB facilitates prion replication in cells by stabilizing PrP C and potentially acting as a chaperone that directly modulates prion conversion. Thus, targeting P4HB during prion disease may have therapeutic benefit.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».