Noncanonical role of astrocytic mitochondrial Cx43: suppressing IDH3α to sustain glycolytic homeostasis against depression
Notice bibliographique
Résumé
Depression remains a pervasive global health challenge, compounded by limited therapeutic efficacy that is partly attributed to incompletely understood metabolic underpinnings. In this study, we reveal a noncanonical mitochondrial function of astrocytic connexin 43 (Cx43) whereby it directly inhibits isocitrate dehydrogenase 3α (IDH3α), thereby sustaining glycolytic metabolism and lactate production essential for neuronal excitability. Astrocyte-specific deletion of Cx43 in the prelimbic cortex (PrL) recapitulates hallmark depressive phenotypes, characterized by reduced lactate synthesis, diminished neuronal excitability, and depressive-like behaviors. Loss of Cx43 enhances IDH3α activity, prompting a metabolic reprogramming from aerobic glycolysis toward oxidative phosphorylation (OXPHOS) driven by glutamine-fueled anaplerosis, resulting in suppressed glucose uptake and decreased lactate output. This metabolic impairment restricts astrocytic lactate supply, depriving neurons of a critical energetic substrate. Importantly, this reprogramming occurs independently of gap junction intercellular communication, as demonstrated using a channel function-deficient dominant-negative Cx43 mutant. Restoration of mitochondrial Cx43 in astrocytes rescues neuronal excitability and ameliorates depressive-like phenotypes. Collectively, our findings identify mitochondrial Cx43 as a vital regulator of IDH3α activity, essential for astrocyte-neuron metabolic coupling, and highlight a promising target for therapeutic intervention in depression.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».