<i>In Silico</i> Optimization of GAD65 <sub>114–122</sub> Autoantigen for Potential Type 1 Diabetes Antigen-Specific Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Type 1 diabetes (T1D) is mediated by autoreactive T cells targeting pancreatic β-cell antigens, with CD8+ T cells specific for islet autoantigens playing a central role. CD8+ T cell reactivity to glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) in HLA-A*02:01 individuals has been reported to focus on the immunogenic region around residues 114–122 (VMNILLQYV). Here, we design GAD65 114–122 mimotopes with enhanced human leukocyte antigen (HLA) binding as potential T1D vaccine candidates. Using all-atom molecular dynamics (MD) simulation and free energy perturbation (FEP), we evaluate single, double, and swap mutations on HLA-A*02:01–GAD65 114–122 binding. Our results identify positions 3 and 7 as key sites for affinity enhancement. Position 3 favors negatively charged residues aspartic acid (N3D) and glutamic acid (N3E) over native asparagine (ASN), suggesting favorable electrostatic interactions, while position 7 prefers hydrophobic residues methionine (Q7M) and isoleucine (Q7I) over native glutamine (GLN), enhancing binding stability. Double mutations at both positions 3 and 7 display an overall additive or even synergistic effect, with N3D_Q7M, N3D_Q7I, N3E_Q7M, and N3E_Q7I double mutants identified as strong candidates for further experimental validation of T cell activation. This work highlights key insights for optimizing antigen-based vaccine design and optimization for T1D.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».