Genome-wide association study of REM-sleep behaviour disorder identifies new risk loci
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rapid-eye-movement (REM)-sleep behaviour disorder (RBD) can be a prodromal stage of α-synucleinopathies, including Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB), and provides a unique opportunity to study and understand early neurodegeneration. Previous research on RBD has identified common risk loci in several PD and DLB genes, but the full extent of its genetic architecture and disease-specific associations remain unknown. In the present study, we aimed to identify novel loci associated with RBD by conducting an updated European RBD genome-wide association study (GWAS). We performed a meta-analysis using a previous RBD GWAS and newly genotyped RBD patients and controls, resulting in a total of 3,564 RBD cases and 140,393 controls analyzed. We further assessed the functional impact of new associations using fine-mapping and colocalization analyses with adult brain expression quantitative trait loci (eQTLs). To confirm if novel RBD loci are implicated in additional synucleinopathy phenotypes, we examined common variant associations in GWASs of PD risk, DLB risk, PD with RBD risk, PD age at onset, and various measures of progression. Additionally, rare variants were analyzed with the optimal sequence kernel association test (SKAT-O) in PD and DLB whole genome sequencing cohorts. Lastly, we analyzed known PD- and DLB-risk loci for associations with RBD. We identified RCOR1 as a novel risk locus for RBD, with fine-mapping suggesting the association to be driven by a variant in intron 2. Colocalization revealed no evidence for shared genetic signals with brain eQTLs, although this may reflect a lack of statistical power to detect an association. Common and rare variants in the RCOR1 locus were not associated with PD, DLB, and additional α-synucleinopathy phenotypes. We observed several PD and DLB risk loci to be associated with RBD, including MAPT , STK39 , and SIPA1L2 . The MAPT associated variant tags the protective H2 haplotype, consistent with previous findings in PD. Several SNCA variants previously associated with PD or DLB were also associated with RBD, but with differing directions of effect, highlighting the complex genetic landscape underlying α-synucleinopathy subtypes. This study identifies new RBD loci and strengthens our understanding of the genetic modifiers underlying RBD. Further replication and functional studies will be required to validate our findings and explore their biological implications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».