Assessing Precision Antisense Oligonucleotide Therapy Eligibility for Infantile Genetic Epilepsies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Importance The highest incidence of pediatric epilepsy is in the first year of life. Most infantile epilepsies have presumed genetic etiologies and timely precision genetic diagnosis is increasingly possible. However, treatment remains largely symptomatic and outcomes poor due to a gap from precision diagnoses to precision therapies. Antisense oligonucleotide therapies are a precision therapy approach that holds promise for transforming outcomes. Objective To determine the proportion of infants with genetic epilepsies eligible for precision antisense oligonucleotide therapy approaches. Design This cohort study assessed eligibility for antisense oligonucleotide therapy approaches for 160 infants with epilepsy enrolled in the Gene-STEPS study from September 2021 to March 2025 with diagnostic genome sequencing. Clinical data were collected through October 2025. Setting Four pediatric referral centers. Participants Participants with infantile epilepsy and diagnostic genome sequencing. Exposure(s) Assessment for antisense oligonucleotide therapy eligibility using established guidelines and multidisciplinary review. Main Outcome(s) and Measure(s) Primary: proportion eligible for antisense oligonucleotide therapy approaches based on variant assessment; Secondary: proportion remaining eligible after considering general disease factors and patient-specific phenotypes. Results We assessed 160 infants with genetic epilepsies (86 male (54%)), 39 with neonatal seizure onset (<44 weeks postmenstrual age, 24%)), for eligibility for precision antisense oligonucleotide therapy approaches. Of 152 unique variants, 133 were single nucleotide variants or small insertions-deletions (74 missense, 23 frameshift, 26 nonsense, 8 intronic, 2 in-frame indels), 17 copy number variants (4 intragenic), and 2 repeat expansions. Twenty-four unique variants from 25 infants (15.6%) were in principle eligible for an exon-skipping, knockdown, splice correction, or existing upregulation antisense oligonucleotide therapy approach. Taking into account general disease factors and patient-specific phenotypes, 16/25 infants (64%) could be currently considered for these approaches and an additional 5/25 (20%) could have been considered at seizure onset. Conclusions and Relevance A substantial proportion of infants with genetic epilepsies may be eligible for precision antisense oligonucleotide therapy approaches. Our findings highlight the potential of these emerging therapies to narrow the gap from precision diagnoses to precision therapies for this population. Key Points Question What proportion of infants with genetic epilepsies are eligible for precision antisense oligonucleotide therapy approaches? Findings In this cohort study of 160 infants with genetic epilepsies, 25/160 infants (15.6%) had variants that are, in principle, eligible for antisense oligonucleotide therapy approaches. Taking into account both general disease factors and patient-specific phenotypes, 16/25 infants (64%) could be currently considered for these approaches and an additional 5/25 (20%) could have been considered at seizure onset. Meaning A substantial proportion of infantile genetic epilepsies may be eligible for precision antisense oligonucleotide therapy approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».