Toxoplasma gondii infection inhibits invasion and migration of human extravillous trophoblasts through dysregulation of FOXO1- and FOXO3a-dependent and -independent mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
The protozoan parasite Toxoplasma gondii causes severe pathologies in the infected fetus following vertical transmission during pregnancy. Primary T. gondii infection increases the risk of miscarriage during the first trimester of gestation; however, the cellular and molecular mechanisms are not fully understood. Extravillous trophoblasts (EVTs) are fetal cells that migrate and invade the maternal decidua to allow placenta formation and embryo implantation. The transcription factors Forkhead box O3a (FOXO3a) and FOXO1 play a central role in the regulation of EVT migration and invasion. Hence, impairment of EVT functions is associated with FOXO3a/FOXO1 dysregulation and poor pregnancy outcomes. Interestingly, T. gondii -driven inactivation of FOXO3a and FOXO1 was reported in fibroblasts and macrophages. Using a combination of cell imaging, reverse genetics and biochemical approaches in the human trophoblast cell line HTR-8/SVneo, herein we provide evidence that infection with type I RH T. gondii strain inhibits invasiveness and migratory activities in EVTs by repressing FOXO3a-and FOXO1-dependent and independent gene expression. Indeed, either T. gondii infection or single knockdown of FOXO3a and FOXO1 reduced invasion and migration properties in EVTs. Selective chemical blockade of parasite motility and host cell entry indicates that active infection is indispensable for reduced EVT migration but is only partially required for T. gondii -driven repression of EVT invasiveness. Mechanistically, T. gondii infection led to AKT-sensitive phosphorylation and nuclear exclusion of FOXO3a and FOXO1 in EVTs. An RT-qPCR-based screening identified a subset of invasion-and migration-associated genes downregulated in T. gondii -infected EVTs (MMP2, MMP3, MMP14, TIMP2, MUC1, and ITGB3). Transcription of genes encoding MMP3 and integrin β3 decreased in FOXO3a KD and FOXO1 KD EVT cell lines, respectively. These data along with pharmacological inhibition of AKT in infected cells provide evidence that T. gondii downregulates MMP3 and ITGB3 gene expression in EVTs in an AKT-FOXO3a/FOXO1-dependent fashion. In all, we have uncovered a novel regulatory mechanism involved in the repression of EVT migration and invasion properties during T. gondii infection. Further investigation using in vivo and ex vivo models of placental infection is required to determine whether T. gondii -driven dysregulation of EVT functions contributes to pregnancy complications associated with congenital toxoplasmosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».