A recurrent pathogenic BRCA2 truncating variant reveals a role for BRCA2-PCAF complex in modulating NF-κB-driven transcription
Notice bibliographique
Résumé
Germline monoallelic truncating mutations in BRCA2, a key mediator of homologous recombination (HR), predispose individuals to breast and ovarian cancer. Tumorigenesis is typically attributed to biallelic inactivation, yet evidence suggests haploinsufficiency can suffice in some contexts. We model two pathogenic BRCA2 truncating variants in heterozygosis in non-tumorigenic breast epithelial cells. One variant is not expressed and confers PARP inhibitor (PARPi) sensitivity and reduced HR, indicating haploinsufficiency. In contrast, the other produces a truncated protein that rewires transcription in cells and tumors. Mechanistically, this truncated product acts as a dominant negative by forming abnormal oligomers with full-length BRCA2 and sequestering the PCAF acetyltransferase. This interaction reduces global histone H4 acetylation and suppresses NF-κB transcriptional activity, ultimately altering epithelial migration. Our findings reveal a BRCA2–PCAF axis that modulates NF-κB signaling, a process co-opted by a recurrent BRCA2 pathogenic variant. Pathogenic BRCA2 truncating variants in heterozygosis drive distinct cancer-linked mechanisms. Here the authors show that one causes PARPi sensitivity and HR loss via haploinsufficiency, while another expresses a truncated protein that rewires transcription by hijacking PCAF, reducing H4 acetylation and NF-κB activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».