Abstract PR010: Early-life penicillin blooms colibactin-positive Escherichia coli and drives DNA damage and tumorigenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Early-onset colorectal cancer (EOCRC) is rising for reasons not fully explained by genetics. Pediatric antibiotic prescriptions are medically ubiquitous, and nearly 1/3rd of all prescribed pedeatric antibiotics are retrospectively unnescessary. We hypothesized that brief pediatric penicillin courses ignite transient blooms of colibactin-producing (pks+) Enterobacteriaceae that seed colibactin-specific DNA damage and accelerate colon tumorigenesis. Methods: We developed an early-life exposure model (3–8 weeks) combining either corn starch, lard (HFD), or fiber-based diets with three 5-day oral penicillin pulses and colonization by a human pks+ Escherichia coli isolate (SP15), quantified bacterial dynamics (culture/qPCR), epithelial responses (RNA-seq, γH2AX), and neoplasia (AOM/DSS). We then analyzed infant metagenomes for time-locked pks+ spikes after intrapartum antibiotics (IAP) or childhood antibiotics. Results: Early-life penicillin triggered ≥100-fold, transient pks+ E. coli blooms, peaking during exposure and contracting afterward in mice across diets. In colonocytes of mice harboring pks+ E. coli, oral penicillin enriched DNA-damage response, EMT, and hyperproliferative programs and reduced homeostatic oxidative phosphorylation in a diet dependent manner. Preliminary mesenteric lymph node (MLN) flow cytometry data indicate antibiotics and pks+ (but not mutant) E. coli synergize as a critical driver of a signifcant pro-tumor TNF-rich pan-T-lymphocyte immune state across memory, effector and naive subsets that persists after AOM/DSS induction 9 weeks later. In the AOM/DSS cancer model, early-life penicillin promoted colorectal cancer in pks+-colonized HFD mice, which had increased tumor incidence, multiplicity, and burden (two-sided tests, P<0.05), directionally supported in the corn starch-diet mice as well (p∼0.1). Across infant cohorts, we observed congruent signals: time-locked pks+ spikes after antibiotics and higher early pks+ abundance with intrapartum penicillin exposure (p<0.05), consistent with transient antibiotic-induced blooms in humans. Conclusions/impact: Brief, clinically modeled penicillin courses in early life create a permissive luminal niche that blooms pks+ E. coli, perturbs epithelial programs, and accelerates colon tumorigenesis, with diet dependent effects. These data nominate precision antibiotic stewardship and colibactin-targeted interception as actionable strategies to reduce EOCRC risk, and motivate human studies pairing antibiotic timing with pks+ burden, dA-CLB, and SBS88/ID18 readouts along with first-in-human colibactin inhibitor trials. Citation Format: Max R. Van Belkum, Tamara Machado, Julia Lane, Doug P. Mortlock, Catie Shelton, Nic G. Shealy, Camila de Brito, Mariana X. Byndloss. Early-life penicillin blooms colibactin-positive Escherichia coli and drives DNA damage and tumorigenesis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: The Rise in Early-Onset Cancers—Knowledge Gaps and Research Opportunities; 2025 Dec 10-13; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(23_Suppl):Abstract nr PR010.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».