Abstract C020: Novel insights from the investigation of experimental mutational signatures in early-onset colorectal cancer and colonic polyps
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Profiling colorectal cancers (CRCs) for tumor mutational signatures (TMS) offers new opportunities to characterize molecular subtypes. Recently, COSMIC published a comprehensive set of experimental mutational signatures that directly link specific environmental exposures to mutational patterns observed in human cancers. Environmental exposures are recognized as major contributors to CRC development and have been hypothesized to drive the recent rise in early-onset CRC (EOCRC), but the molecular fingerprints of these exposures in EOCRCs have not been systematically characterized. Methods: We performed whole exome sequencing (WES) on tumor and matched blood-derived DNA from 324 non-hereditary, mismatch repair proficient early-onset samples (diagnosed <55 years of age) comprising 277 CRCs and 47 pre-malignant polyps. Mutational signatures were calculated using a novel approach that combined COSMIC v3.4 signatures previously observed in CRC (n=26) and a curated set of experimental mutational signatures (n=50). Environmental signatures were filtered to human iPSC-derived signatures, excluding those with a negative AMES test, those marked as controls, and signatures not seen previously in CRC. Signature definitions with >95% cosine similarity were merged. Results: On average, 24.7% ± 10.1% (mean ± s.d, range 0.1%-60.1%) of somatic mutations were assigned to environmental signatures. Across the cohort, 14% (46/324) exhibited a dominant environmental signature, with N-nitrosopyrrolidine being the most prevalent (6.2%, 20/324). Premalignant lesions showed higher rates of dominant environmental signatures (21%, 10/47) compared to invasive cancers, suggesting environmental exposures may be a key component in early carcinogenesis. Conclusions: This study provides a comprehensive view of the landscape of mutational processes in non-hereditary mismatch repair proficient EOCRC and early-onset polyps through assessment of both tumor mutational signatures and experimental mutational signatures. Environmental exposures represent a significant component of the mutational landscape in early-onset colorectal neoplasia, with enhanced prevalence in premalignant lesions. These findings support the likely role of environmental drivers in the rising incidence of EOCRC. Citation Format: Peter Georgeson, Alysha Prisc, Jihoon Joo, Khalid Mahmood, Romy Walker, Mark Clendenning, Julia Como, Natalie Diepenhorst, Julie McDonald, Steven Gallinger, Robert Grant, Dylan E. O’Sullivan, Darren R. Brenner, Finlay Macrae, Christophe Rosty, Ingrid M. Winship, Mark A. Jenkins, Daniel D. Buchanan. Novel insights from the investigation of experimental mutational signatures in early-onset colorectal cancer and colonic polyps [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: The Rise in Early-Onset Cancers—Knowledge Gaps and Research Opportunities; 2025 Dec 10-13; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(23_Suppl):Abstract nr C020.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».