Mineralocorticoid and glucocorticoid receptor heterodimers mediate cortisol-induced behavioural changes via modulation of glutamatergic signalling
Notice bibliographique
Résumé
Stress is both an underlying and exacerbating factor in a wide range of neuropsychiatric disorders, from anxiety to major depressive disorder. Such stress-related behaviours are thought to be modulated, in part, by the receptors for the stress hormone cortisol. These receptors, namely the mineralocorticoid receptor (MR) and glucocorticoid receptor (GR), are highly conserved transcription factors that bind as homodimers to response elements in target genes. Although it has been shown that MR and GR can act as heterodimers as well, little is known regarding the physiological relevance of MR/GR heterodimerization. Here we tested the hypothesis that MR/GR heterodimerization is essential to mediate the behavioural effects of cortisol. For this purpose, we established mutant MRs and GRs that could selectively homo- or heterodimerize and expressed these receptors in zebrafish from an MR/GR double knockout line. Subsequent behavioural analysis revealed that cortisol induced hyperactivity, but only under conditions of MR/GR heterodimerization. To investigate the molecular targets of these heterodimers, we next performed RNA-sequencing, which showed that MR/GR heterodimers regulated the expression of genes involved in glutamatergic signalling. This was confirmed by CRISPR/Cas9-mediated gene editing of a response element in the gene encoding the metabotropic glutamate receptor 3, which abolished the cortisol-induced hyperactivity. Furthermore, pharmacological treatments showed that besides glutamatergic signalling, GABAergic and serotonergic signalling are involved as well. Taken together, this study establishes the physiological relevance of MR/GR heterodimerization, which appears to play a central role in eliciting behavioural alterations upon stress, by altering the activity of crucial neurotransmitter systems.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».