Computational discovery of microalgal metabolites as dual-target inhibitors against Plasmodium falciparum glutathione S-transferase and apical membrane antigen 1 for resistance-circumventing antimalarial therapy
Notice bibliographique
Résumé
Malaria remains a significant global health problem; with the potential for developing resistance to conventional antimalarials justifying novel therapeutic approaches. This study investigates the potential of microalgal metabolites as dual-inhibitors of Plasmodium falciparum glutathione S-transferase ( Pf GST) and apical membrane antigen 1 (AMA1); two of the most important proteins in parasite survival and host cell invasion. By high-throughput molecular docking simulations; we studied binding energy distributions; conformational characteristics by principal component analysis; pharmacophoric and pharmacokinetic research with structure-activity relationships of its inhibitors. Our findings indicate various patterns of interactions: Pf GST exhibits a unimodal distribution of binding energy with a maximum at -7.2 kcal/mol; whereas AMA1 exhibits a bimodal distribution with minimum at -6.8 and − 8.3 kcal/mol; suggesting various mechanisms of binding. Specifically; platencin was among the most potent dual-inhibitors with binding energies of -7.30 kcal/mol to Pf GST and − 8.20 kcal/mol to AMA1. Pharmacophoric characteristics were found to be the hydrogen-bond acceptors; hydrophobic centers; and aromatic rings as determinants of dual-target activity; the optimal dual-target inhibitory potential occurring with compounds of balanced physicochemical properties. High-resolution molecular interaction mapping validated that while the two targets identify overlapping classes of interactions with the metabolites; Pf GST interaction is dominated by hydrophobic contacts and AMA1 exploits higher electrostatic complementarity and hydrogen-bonding networks. ADMET profiling also revealed favorable drug-likeness in dual-inhibitory compounds of intermediate molecular size (420–500 Da) and moderate lipophilicity (LogP 3–6). This study provides a structural basis for rationale design of antimalarial compounds from microalgal metabolites. Our findings confirm the conformational selection hypothesis; in which these compounds selectively bind to and stabilize protein conformations that inhibit parasite function; possibly circumventing known resistance mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».