Proteome-wide mendelian randomization reveals circulating proteins causally associated with childhood body mass index
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Childhood obesity is a major public health problem, affecting one in 5 youths. We aimed to characterize biomarkers for pediatric obesity among circulating proteins using Mendelian randomization (MR). We utilized genome-wide significant cis-protein quantitative trait loci (pQTL) from three large adult proteomic GWAS (N total>58,000) and a small childhood proteomic GWAS (N=2,147) as genetic instruments for circulating protein levels. Using two-sample Mendelian randomization, we estimated causal effects of the circulating proteins on childhood body mass index (BMI) in a European GWAS of 39,620 children. MR Wald ratios were calculated to estimate the causal effect of each protein on childhood BMI. Sensitivity analyses testing the MR assumptions included colocalization and phenome-wide association studies (PheWAS). Replication was conducted using independent GWAS datasets, complemented by reverse MR and tissue enrichment analyses. Among 535 tested proteins, three colocalized and demonstrated decreasing effects on BMI per standard deviation increase in their level: endoglin (ENG; MR beta: -0.07, 95% CI [-0.10, -0.04], P=4.4×10⁻ 5 ), fatty acid binding protein 4 (FABP4; MR beta: -0.33, 95% CI [-0.50, -0.16], P=1.3×10⁻ 4 ), and cell adhesion molecule 1 (CADMI1; MR beta: -0.26, 95% CI [-0.37, -0.15], P=5.45×10⁻ 5 ). All three proteins showed evidence of colocalization (posterior probability >75%) and were identified using adult proteomic GWAS, given a limited statistical power using the pediatric proteomic GWAS data. Reverse causation was identified for FABP4, suggesting a compensatory mechanism. In conclusion, we identified three circulating proteins as potential blood biomarkers or drug targets for pediatric obesity, warranting further functional validation to elucidate biological mechanisms and assess therapeutic potential.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,014 | 0,023 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».