A multiscale chromatin collapse underlies vascular pathology in Hutchinson–Gilford progeria syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a devastating premature aging disorder driven by the accumulation of the lamin A variant, progerin, leading to severe vascular pathology. While epigenetic alterations are implicated, the spatiotemporal reorganization of the higher-order chromatin and its functional impact on vascular smooth muscle cell (VSMC) transcription remain poorly defined. Through an integrated, longitudinal multi-omics approach combining in situ high-throughput chromosome conformation capture (Hi-C) and Cleavage Under Targets and Tagmentation (CUT&Tag) profiling of CTCF, SMC1A, H3K27me3, H3K27ac, and H3K36me3 with transcriptomic analyses from control and HGPS iPSC-derived VSMCs, we reveal that global topologically associating domain (TAD) architecture remains largely intact in HGPS. However, the internal chromatin states of TADs undergo dynamic, passage-specific remodeling, characterized by a progressive accumulation of broad H3K27me3-repressed domains. This is accompanied by a loss of A/B compartment segregation, as confirmed by DNA-FISH, and a pronounced depletion of interchromosomal intermingling, specifically surrounding downregulated genes, suggesting that these interchromosomal contacts are essential for maintaining transcriptional competence in normal VSMCs. Crucially, we uncover widespread rewiring of enhancer-promoter (E-P) loops, which is linked to the dysregulation of genes critical for vascular development, extracellular matrix organization, and atherosclerosis. Our study demonstrates that spatiotemporal redistribution of repressive histone marks and reorganization of E-P interactions within a structurally resilient TAD framework underpin widespread transcriptional dysregulation in HGPS vascular pathogenesis. This uncovers a critical dissociation between higher-order chromatin architecture and histone modification landscape, providing a mechanistic basis for the failure of vascular homeostasis in progeria.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».