The RNA-binding activity of SACSIN HEPN domain is connected to ARSACS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix–Saguenay (ARSACS) is a neurodegenerative disorder caused by mutations in the SACS gene, though the molecular function of its protein product, SACSIN, remains elusive. Therapeutic strategies for ARSACS are limited, mostly due to the exceptionally large size of SACSIN (∼520 kDa), which precludes conventional gene therapy and standard molecular delivery methods. Over 200 pathogenic variants, including missense and nonsense mutations, have been identified. Regardless of variant type, patients uniformly exhibit cerebellar ataxia and spasticity. Among them, patients carrying missense mutations within the SACSIN higher eukaryotes and prokaryotes nucleotide-binding (HEPN) domain, suggesting that the alteration of the functional role of SACSIN HEPN domain could be linked to the manifestation of ARSACS symptoms. Here, we provide the first direct evidence that SACSIN HEPN domain binds RNA, corroborating the hypothesis that SACSIN functions as an RNA-binding protein. In silico predictions through the cat RAPID algorithm as well as AlphaFold 3 revealed the propensity of SACSIN HEPN domain to specifically interact with RNAs. These interactions were validated both in vitro and in cell studies, confirming that SACSIN HEPN domain binds to RNA transcripts. Overall, our study unveils an unknown molecular function of SACSIN that, if altered, can contribute to the development of ARSACS disease. Therefore, paving the way for innovative therapeutic approaches for ARSACS patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».