Investigation of HDAC inhibition targeting of BRCA1 expression as a mechanism to enhance platinum sensitivity in breast and ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
e22017 Background: The improved outcome of Breast-Cancer 1 (BRCA1)-deficient breast and ovarian cancer may be linked to the impaired ability to repair double strand breaks caused by DNA-damaging chemotherapy (CTX), such as platinum compounds. Therapeutically relevant agents that target BRCA1 expression to sensitize tumors to platinum have not been identified. In this study, we explore the effect of histone deacetylase inhibition (HDACi) on platinum sensitivity and BRCA1 expression in a breast and ovarian cancer cell line model. Methods: The efficacy of HDACi to potentiate the cytotoxicity of platinum-based chemotherapeutics was evaluated in a range of breast and ovarian tumor cell lines using the MTT cell viability assay and confirmed by flow cytometry. BRCA1 mRNA and protein expression was determined by Q-PCR and Western blot, respectively. The effect on DNA damage was measured by immunofluorescence staining and flow cytometry for γH2A.X foci, a hallmark for the presence of DNA double strand breaks. Results: Baseline BRCA1 expression was variable in two ovarian (A2780s, cisplatin-sensitive and A2780cp, cisplatin-resistant) and four breast cancer cell lines (MCF7, T47D, BT549 and HCC1937) with minimal and absent protein expression in BT549 and HCC1937, respectively. The addition of the HDACi, M344 increased the sensitivity of cells to cisplatin and carboplatin treatment in those cell lines with significant BRCA1 levels. Expression of BRCA1 protein decreased in response to the addition of HDACi to platinum in all cell lines. BRCA1 mRNA levels decreased with the addition of HDACi to platinum in all breast cancer lines and in A2780cp. A2780s and MCF7 cells subjected to combination platinum and HDACi treatment demonstrated increased levels of DNA damage, as assessed by the presence of phosphorylated γH2A.X foci. Conclusions: This study supports a novel mechanism of HDAC inhibition to sensitize breast and ovarian cancer cells to platinum via inhibition of the DNA repair protein BRCA1. BRCA1 expression changes may represent a novel biomarker to assess the activity of this combinational therapeutic approach in clinical evaluations of breast and ovarian cancer patients. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».