Notice bibliographique
Résumé
Objectives - Gaucher disease (GD) is caused by bi-allelic mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA). GD and heterozygous carriage of GBA mutations significantly increase the risk of developing Parkinson's disease (PD). Here we studied GD patients and carriers to identify a cohort of individuals with clinical signs of prodromal PD and generated fibroblast lines from them to study why GBA mutations cause PD. Methods - 83 patients with Type I GD and 41 of their heterozygous carrier relatives were recruited from lysosomal storage disorder clinics at the Royal Free Hospital and Addenbrooke's Hospital Cambridge, along with 30 mutation negative matched controls. They were clinically screened for hyposmia (University of Pennsylvania Smell Identification Test), cognitive impairment (Montreal Cognitive Assessment), autonomic dysfunction, REM sleep behaviour disorder and motor signs of PD. Two hundred and thirty cases of sporadic PD were screened for GBA gene mutations. Fibroblasts were generated from skin biopsies taken from a selection of patients. GBA metabolism (Western blotting for protein levels, enzyme activity, immunofluorescent localisation), mitochodrial metabolism, endoplasmic reticulum and oxidative stress markers were assayed in the cell lines. Results – GD patients and heterozygous carriers had significantly lower olfactory and cognitive function scores than controls. Several GD patients and carriers had motor signs of PD (e.g. rest tremor) while controls did not. Thirteen PD patients with heterozygous GBA mutations were identified. Their clinical phenotype was similar to mutation negative PD cases. GD fibroblast lines (n=5), and lines from heterozygous GBA mutation carriers with (n=4) and without PD (n=2) had reduced GBA enzyme activity due to endoplasmic reticulum retention of GBA protein. This was associated with upregulation of endoplasmic reticulum stress markers and oxidative stress (increased rate of dihydroethidium oxidation). Conclusions – a subset of GD patients and carriers express clinical markers of prodromal PD. Study of fibroblasts from these individuals indicates that endoplasmic reticulum and oxidative stress may contribute to increased PD risk in these individuals.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».