Pharmacological inhibition of Polo-like kinase 2 modulates Alzheimer's disease pathology in a sex-dependent manner
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Notice bibliographique
Résumé
ncreasing evidence suggest that phosphorylation plays an important role in the aggregation and toxicity of amyloid beta (Aβ) resulting from the amyloid precursor protein (APP) cleavage, and Tau, the major neuropathological hallmarks of Alzheimer´s disease (AD). Our laboratory has reported an accumulation of Polo-like kinase 2 (PLK2) in the brains of AD patients. Thus, the aberrant accumulation and activity of PLK2 may contribute to AD. Our goal is focused on examining the effect of PLK2 pharmacological inhibition on APP and Tau accumulation and toxicity in cells and transgenic mouse models of AD. HEK293T cells were used to examine the effect of PLK2 and its inhibition on APP and Tau protein levels by immunoblotting. In vivo, behavioral analysis incorporated evaluation of different learning and memory tasks. Biochemical and histological analysis of AD neuropathology (APP, Tau, their phosphorylated forms, and synaptic dysfunction) were performed using immunoblotting and immunohistochemistry. We observed that PLK2 overexpression decreases APP and Tau levels in a PLK2-concentration dependent manner, counteracted by PLK2 pharmacological inhibition in cells. In vivo, our results showed cognitive decline and AD hallmarks in symptomatic mice, as well as a decrease in some pathological aspects upon PLK2 inhibition in a sex-dependent manner, both at the behavioral and molecular levels. Overall, this project will shed light onto novel mechanisms by which phosphorylation regulates Tau and APP aggregation and toxicity, providing a novel therapeutic target for AD and related dementia.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle