Dysregulation of poly ADP ribose signaling in HD and its potential as a therapeutic target
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Huntington’s disease (HD) age of onset is correlated to CAG repeat length within the disease-causing gene but varies by decades between individuals. Genetic causes for this disease modification were linked to DNA repair, redox regulation, and mitochondrial health pathways by genome-wide association studies. The huntingtin protein responds to reactive oxygen species by moving to the nucleus where it localizes to sites of DNA damage and acts as a scaffold for DNA repair factors. We therefore sought to identify huntingtin-interacting proteins in the context of oxidative stress. We found a large degree of overlap with databases of proteins modified by poly ADP ribose (PAR), the moiety generated upon activation of poly ADP ribose polymerases (PARPs) by DNA damage. We show that purified huntingtin protein binds PAR in vitro and that huntingtin co-immunoprecipitates PARylated proteins upon oxidative stress. We and others have previously observed elevated levels of DNA damage in HD cells and tissues, which may reflect suboptimal huntingtin function as a DNA repair factor scaffold. Unrepaired DNA damage leads to prolonged activation of PARPs and overproduction of PAR. We therefore examined PAR levels in HD patient-derived fibroblasts and found them to be elevated compared to controls. Unrelenting PAR production causes ATP depletion, mitochondrial failure and energy crisis through multiple mechanisms, providing a link between GWAS genetic modifier pathways and long-observed energy deficits in HD. PAR also acts as a mediator of cell death through parthanatos. Current efforts are therefore focused on determining whether inhibition of PAR production can alleviate ATP/ADP ratio phenotypes and cell death in HD cells. We seek to determine if PARP enzymatic inhibition, or suppression of PARP expression is the target for HD. Recent reports of the role of PAR in Parkinson’s and other neurodegenerative diseases suggests a common pathogenic mechanism and that repurposing PARP inhibitors, some of which have been developed and FDA-approved as cancer drugs, may provide a viable therapeutic strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».