The Deubiquitinase Molecule TRABID: A Novel Therapeutic Target for Axial Spondyloarthritis
Notice bibliographique
Résumé
Objectives Inflammation and new bone formation are important disease mediators in axial spondyloarthritis (axSpA). Recent studies in mice show that the deubiquitinase TRABID epigenetically controls the expression of IL12/23 through JMJD2D (Jumonji Domain-Containing Protein 2D). Furthermore, TRABID also upregulates EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2), a molecule that has been implicated in pro-osteogenic pathways in breast cancer. This study aims to study the functional and clinical relevance of TRABID in axSpA pathogenesis. Methods To evaluate differential expressions of TRABID in human and mouse axSpA, human spine, gut, bone marrow and synovium and mouse ankle and tail were analyzed by immunohistochemistry and qPCR. Then, to assess the effect of TRABID inhibition on cytokine production, THP-1 cells (monocyte cell line) and splenocytes from SKG mice were incubated with lipopolysaccharide (LPS) and varying concentrations of NSC112200, an inhibitor of TRABID. ELISA detected cytokine production after 24 hours and western blot evaluated expression of EZH2 and JMJD2D. To evaluate TRABID’s role in osteogenesis, TRABID was knocked down in Saos-2 cells (osteoblast cell line) using siRNAs to evaluate the effect of TRABID expression on osteogenesis. RNA was extracted to evaluate osteogenic gene expression by qPCR and RNA sequencing. Calcium mineralization was evaluated by Alizarin Red staining. Finally, to assess the in vivo clinical relevance of TRABID inhibition, curdlan injected SKG mice were treated for 8 weeks with NSC112200. Results Our results showed that TRABID is significantly upregulated in all human tissue tested and SKG mouse ankle and tail compared to healthy controls. THP-1 cells and SKG mouse splenocytes treated with NSC112200 and LPS together showed a dose dependent inhibition of TNFa, IL1b and IL23 production when compared with cells treated with only LPS. Furthermore, TRABID inhibition showed a significant downregulation in both JMJD2D and EZH2 protein levels. TRABID knockdown in Saos-2 cells showed significant suppression of pro-osteogenic genes SP7, Runx2 and alkaline phosphatase and failed to mineralize. RNA sequencing confirmed pathways related to TGFb signaling, bone remodeling and endochondral ossification were suppressed. Osteogenic media upregulated TRABID expression over time, compared with cells treated with unconditioned growth media. Finally, NSC112200 dose dependently suppressed clinical and histopathological signs of arthritis and inflammation in curdlan injected SKG mice. Nanostring analysis showed downregulation of genes related to immune cell migration to the inflamed joint with TRABID inhibition. Conclusion TRABID inhibition is a promising new target to control disease progression in axSpA. Future work will address downstream cellular mechanisms of TRABID. Best Abstract on Spondyloarthritis Research Award
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».