Fracture Risk Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis
Notice bibliographique
Résumé
Objectives Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have caused a paradigm shift in treating numerous malignancies. While ICIs work by activating T lymphocytes to attack tumor cells, they may inadvertently promote osteoclast activation as an off-target effect, leading to osteoporosis development and fragility fractures. Randomized controlled trials (RCTs) assessing ICIs do not consider fractures as immune-related adverse events (irAEs), with fracture data solely available in supplementary appendices. Additionally, the infrequent occurrence of fractures makes meaningful risk analysis difficult within a given RCT. Objective: To conduct a systematic literature review (SLR) and meta-analysis to determine fracture risk associated with ICI. Methods We conducted an SLR and meta-analysis of phase II and III ICI RCTs in patients with solid cancers. We performed a search using MEDLINE and Embase from inception to June 12, 2024. All studies were independently reviewed by 2 researchers at each stage of screening and conflicts were resolved by a third reviewer in Covidence. We reviewed the supplementary materials at the full-text review stage and included studies which reported fracture events. Fractures were categorized as any fracture and major osteoporotic fracture (MOF) (vertebrae, forearm, hip, and humerus). Random effects meta-analysis was performed to determine the overall risk of any fracture and MOF in ICI users as compared with non-ICI users and heterogeneity was assessed using Cochran’s Q test. Subgroup analysis was performed on placebo-controlled RCTs. Results We screened 5050 titles and abstracts, 424 full-text articles, and identified 33 studies that met our inclusion criteria. The overall relative risk (ORR) of any fractures was 1.008 (95% CI 0.711 to 1.430, p-value=0.963) and the ORR of MOF was 1.048 (95% CI 0.673 to 1.630, p-value=0.837). The ORR of MOF for the 17 placebo-controlled studies was 1.25 (95% CI 0.62 to 2.52, p-value=0.870) as shown in the forest plot (Figure). The I2 statistics showed no heterogeneity among the studies, with consistent values of 0.0%. Conclusion There is no statistically significant increased fracture risk between ICI users and non-ICI users during the active treatment period in ICI RCTs. However, the overall effect estimate shows a trend toward higher risk of fractures, particularly MOFs in ICI users, which was most pronounced in the placebo-controlled RCTs. These non-significant results may be related to limited number of reported events and short duration of adverse events monitoring. Longer monitoring of adverse events could yield more comprehensive data, allowing for more precise assessment of the fracture risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,013 | 0,030 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,018 | 0,045 |
| Bibliométrie | 0,011 | 0,012 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».