ARMC5 controls the degradation of most Pol II subunits, and ARMC5 mutation increases neural tube defect risks in mice and humans
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Neural tube defects (NTDs) are caused by genetic and environmental factors. ARMC5 is part of a novel ubiquitin ligase specific for POLR2A, the largest subunit of RNA polymerase II (Pol II). Results We find that ARMC5 knockout mice have increased incidence of NTDs, such as spina bifida and exencephaly. Surprisingly, the absence of ARMC5 causes the accumulation of not only POLR2A but also most of the other 11 Pol II subunits, indicating that the degradation of the whole Pol II complex is compromised. The enlarged Pol II pool does not lead to generalized Pol II stalling or a generalized decrease in mRNA transcription. In neural progenitor cells, ARMC5 knockout only dysregulates 106 genes, some of which are known to be involved in neural tube development. FOLH1, critical in folate uptake and hence neural tube development, is downregulated in the knockout intestine. We also identify nine deleterious mutations in the ARMC5 gene in 511 patients with myelomeningocele, a severe form of spina bifida. These mutations impair the interaction between ARMC5 and Pol II and reduce Pol II ubiquitination. Conclusions Mutations in ARMC5 increase the risk of NTDs in mice and humans. ARMC5 is part of an E3 controlling the degradation of all 12 subunits of Pol II under physiological conditions. The Pol II pool size might have effects on NTD pathogenesis, and some of the effects might be via the downregulation of FOLH1. Additional mechanistic work is needed to establish the causal effect of the findings on NTD pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».