Understanding the molecular mechanisms of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by TMEM43 p.S358L mutation
Notice bibliographique
Résumé
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a genetic cardiac disease characterized by fibrofatty infiltration of the myocardium, life-threatening arrhythmias, and sudden cardiac death. Newfoundland and Labrador is home to a substantial founder population with an autosomal dominant mutation in the transmembrane protein 43 (TMEM43) gene (c.1073C>T; p.S358L), responsible for ARVC type 5. Although we know that this mutation causes ARVC, there is limited information on the TMEM43 protein life cycle, protein-protein interactions, and function. Additionally, it is unknown how the p.S358L mutation affects TMEM43 function, contributes to ARVC, or why it affects only the heart despite being widely expressed. Here I investigate the intracellular trafficking of wild-type TMEM43 in human induced pluripotent stem cells (iPSCs) and iPSC-cardiomyocytes (iPSC-CMs). I find that TMEM43 resides primarily in early endosomes in iPSCs. Interestingly, although TMEM43 remains localized to early endosomes in early contracting iPSC-CMs, it shifts toward the nuclear envelope as iPSC-CMs are cultured in vitro for an extended period of time. CRISPR-Cas9 genetic ablation of the TMEM43 gene has no apparent effects on several intracellular organelles previously shown to be affected by the TMEM43-S358L mutation. However, TMEM43-/- iPSC-CMs exhibit subtle calcium handling aberrations pointing toward a pro-arrhythmic phenotype. Finally, primary ARVC patient dermal fibroblasts show significant changes in the expression of extracellular matrix proteins, which may play a role in the fibrosis seen in ARVC. Together, these studies begin to unravel the basic life cycle and function of the TMEM43 protein in a human-derived cellular model of ARVC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».