Free energy landscape of the PI3Kα C-terminal activation
Notice bibliographique
Résumé
The gene PIK3CA, encoding the catalytic subunit p110α of PI3Kα, is the second most frequently mutated gene in cancer, with the highest frequency oncogenic mutants occurring in the C-terminus of the kinase domain. The C-terminus has a dual function in regulating the kinase, playing a putative auto-inhibitory role for kinase activity and being absolutely essential for binding to the cell membrane. However, the molecular mechanisms by which these C-terminal oncogenic mutations cause PI3Kα overactivation remain unclear. To understand how a spectrum of C-terminal mutations of PI3Kα alter kinase activity compared to the WT, we perform unbiased and biased Molecular Dynamics simulations of several C-terminal mutants and report the free energy landscapes for the C-terminal “closed to open” transition in the WT, H1047R, G1049R, M1043L and N1068KLKR mutants Results are consistent with HDX-MS experimental data and provide a molecular explanation why H1047R and G1049R reorient the C-terminus with a different mechanism compared to the WT and M1043L and N1068KLKR mutants. Moreover, we show that in the H1047R mutant, the cavity, where binds the allosteric ligands STX-478 and RLY-2608, bind is opened contrary to the WT. This study provides insights into the molecular mechanisms underlying activation of oncogenic PI3Kα by C-terminal mutations, and represent a valuable resource for continued efforts in the development of mutant selective inhibitors as therapeutics.The "Free energy landscape of the PI3Kα C-terminal activation" container holds the input files for the unbiased and biased MD simulations performed with ACEMD software and the scripts used for the analysis of the trajectories.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».