Targeting STAT6-mediated synovial macrophage activation improves pain in experimental knee osteoarthritis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Pain from osteoarthritis (OA) is one of the top causes of disability worldwide, but effective treatment is lacking. Nociceptive factors are released by activated synovial macrophages in OA, but depletion of synovial macrophages paradoxically worsens inflammation and tissue damage in previous studies. Rather than depleting macrophages, we hypothesized that inhibiting macrophage activation may improve pain without increasing tissue damage. We aimed to identify key mechanisms mediating synovial macrophage activation and test the role of STAT signaling in macrophages on pain outcomes in experimental knee OA. Methods We induced experimental knee OA in rats via knee destabilization surgery, and performed RNA sequencing analysis on sorted synovial tissue macrophages to identify macrophage activation mechanisms. Liposomes laden with STAT1 or STAT6 inhibitors, vehicle (control), or clodronate (depletion control) were delivered selectively to synovial macrophages via serial intra-articular injections up to 12 weeks after OA induction. Treatment effects on knee and hindpaw mechanical pain sensitivity were measured during OA development, along with synovitis, cartilage damage, and synovial macrophage infiltration using histopathology and immunofluorescence. Lastly, crosstalk between drug-treated synovial tissue and articular chondrocytes was assessed in co-culture. Results The majority of pathways identified by transcriptomic analyses in OA synovial macrophages involve STAT signaling. As expected, macrophage depletion reduced pain, but increased synovial tissue fibrosis and vascularization. In contrast, STAT6 inhibition in macrophages led to marked, sustained improvements in mechanical pain sensitivity and synovial inflammation without worsening synovial or cartilage pathology. During co-culture, STAT6 inhibitor-treated synovial tissue had minimal effects on healthy chondrocyte gene expression, whereas STAT1 inhibitor-treated synovium induced changes in numerous cartilage turnover-related genes. Conclusion These results suggest that STAT signaling is a major mediator of synovial macrophage activation in experimental knee OA. STAT6 may be a key mechanism mediating the release of nociceptive factors from macrophages and the development of mechanical pain sensitivity. Whereas therapeutic depletion of macrophages paradoxically increases inflammation and fibrosis, blocking STAT6-mediated synovial macrophage activation may be a novel strategy for OA-pain management without accelerating tissue damage.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».