Quantifying and Mitigating Antifungal Tolerance in the Pathogenic Yeast Candida auris
Notice bibliographique
Résumé
Candida auris is an emerging pathogen that has been detected on five continents and is linked to resistance against the main three classes of antifungal drugs used to treat invasive infections, leading to healthcare-associated outbreaks. Tolerance refers to the ability of a drug-susceptible fungal strain to grow slowly in the presence of an antifungal drug at concentrations above the minimum inhibitory concentration (MIC). This phenomenon can be reversed when the drug pressure is eliminated [1–3]. In this thesis, we examined the presence of tolerant subpopulations against several antifungal drugs, including fluconazole, itraconazole, caspofungin, voriconazole, posaconazole, amphotericin B, and anidulafungin. We obtained five Candida auris isolates from clinical samples collected at the Public Health Lab-Alberta Precision Laboratories. I employed the microdilution assay to determine the MIC and conducted the disk diffusion assay (DDA) to determine the radius of the zone of inhibition (RAD). Images of the DDA were analyzed using diskImageR and imageJ software to quantify the fraction of growth (FOG) within the zone of inhibition (ZOI). Slow growing colonies within the ZOI were considered as tolerant subpopulations. The FOG within the ZOI served as a variable to quantify the degree of tolerance. Additionally, I measured supra-MIC growth (SMG) as another variable to quantify tolerance, which determined the growth in drug concentrations above MIC. After 48 hours of drug treatment, an increase in SMG was observed for certain antifungal drug- C. auris isolate combinations. To explore whether tolerance was a non-genetic or genetic trait, I sub-cultured the colonies growing inside and outside the ZOI. I then repeated the DDA, MIC, and SMG experiments. The isolates from inside and outside the ZOI did not exhibit any changes in the RAD, MIC, or SMG. These findings suggests that a non-genetic mechanism may underlie tolerance in C. auris. The potential synergy between various antifungals and an adjuvant, chloroquine, was then assessed against C. auris, C. parapsilosis, and I. orientalis. I found that the antifungal drug fluconazole when combined with the adjuvant chloroquine, reduced or eliminated tolerance in C. auris. Finally, I performed a numerical simulation to investigate the diffusion concentration profile of antifungal drugs within agar media. My findings revealed a concentration gradient, with higher drug concentrations observed near the center of the ZOI and lower concentrations at the periphery of the ZOI, which explains why the tolerant colonies were often observed at the edge of the ZOI; that is that tolerance is a drug-dependent phenomenon.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».