Mechanisms of Mycophenolic Acid-Induced Gastrointestinal Toxicity and Potential Therapeutic Interventions in Primary Mouse Colonic Organoids
Notice bibliographique
Résumé
Mycophenolate Mofetil (MMF) is a commonly prescribed immunosuppressant that demonstrates important clinical relevance. However, MMF therapy is linked to frequent gastrointestinal (GI) side effects that limit its use. Little is known about the mechanisms underlying MMF-induced GI injury. Using a primary mouse colon organoid model, we have found that mycophenolic acid (MPA), the pharmacologically active metabolite of MMF, significantly alters intestinal barrier function and permeability through modulation of tight junctions. RNA sequencing revealed that MPA significantly disrupted pathways related to cell cycle regulation, DNA replication, cytoskeleton dynamics, and suppression of senescence. MPA was observed to significantly reduce cellular proliferation, which was ameliorated through guanosine supplementation. Addition of exogenous guanosine was also observed to significantly restore barrier function back to control levels. The guanosine studies presented in this thesis suggest MPA’s inhibition of nucleotide metabolism is not selective for lymphocytes but is broader than originally described. This work represents one of the first investigations of MPA using a colon organoid model, providing critical insights into the intracellular mechanisms of MPA-induced GI toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».