Pharmacodynamic effect of a new γ‐secretase modulator, RG6289, on CSF amyloid‐β peptides in a randomized Phase I study
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: γ‐Secretase modulators (GSMs) represent a promising therapy for Alzheimer’s disease (AD). GSMs selectively reduce amyloidogenic long Aβ peptides (e.g.: Aβ42) while simultaneously increasing shorter, non‐amyloidogenic, Aβ species (Aβ38 and Aβ37). Here we report the results of pharmacodynamic (PD) effects of RG6289, a novel, potent and selective, orally bioavailable GSM, in a Entry‐in‐Human (EiH) Phase I study including data from serial cerebrospinal fluid (CSF) sampling. METHOD: In a Phase I study in healthy volunteers, the PD effects of RG6289 were investigated following single and multiple ascending oral doses of RG6289 or placebo. Plasma and CSF samples were collected over 36 hours after single dose administration in a dedicated serial CSF sampling part of the study. Samples were analyzed using the Elecsys® plasma and CSF assays to assess effects of RG6289 on Aβ metabolism (Aβ42, Aβ40, Aβ38, Aβ37) RESULT: For serial CSF sampling, 12 healthy volunteers (46‐70 years) were randomized to receive a single dose of RG6289 (n = 9) or placebo (n = 3). Data from serial CSF sampling were highly variable and concentrations of all Aβ monomers increased over the sampling period after administration of placebo. A dose‐dependent increase in Aβ37/Aβ40 and Aβ38/Aβ42 ratios was observed up to 36 hours post dose. At the highest dose, an approximate 500% and 150% increase from baseline in the ratio of Aβ37/Aβ40 and Aβ38/Aβ42, respectively, was measured. Multiple ascending oral administration of RG6289 for 2 weeks resulted in an increase in Aβ37, Aβ37/Aβ40, Aβ38 and Aβ38/Aβ42 up to approximately 350%, 1100%, 40% and 400%, respectively, whilst there was a decrease in Aβ40 and Aβ42 of up to approximately 60% and 70%, respectively. CONCLUSION: In humans, RG6289 produced a dose‐dependent shift in the production of longer (Aβ40 and Aβ42) and shorter (Aβ37 and Aβ38) Aβ monomers in CSF. The results from this study support the further clinical development of RG6289 for the treatment of AD with the goal to reduce production of Aβ42, increase the levels of smaller Aβ species and slow‐down or halt Aβ aggregation and accumulation as an approach to altering AD progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».