INTERPRETING THE LANDSCAPE OF HUMAN GENETIC VARIATION
Notice bibliographique
Résumé
Poster presented at the 2024 NHGRI Research Training and Career Development Annual Meeting April 8th, 2024 in Seattle, Washington USA Abstract: INTERPRETING THE LANDSCAPE OF HUMAN GENETIC VARIATION Our plan to measure the functional consequences of every single nucleotide variant in every disease-related gene and regulatory region of the human genome Genetic variation – changes in DNA sequence – can underlie disease risk. Sequence-based genetic testing can identify individuals with harmful, pathogenic variants. However, many variants identified by genetic testing are classified as variants of uncertain significance (VUS) because there is not enough information about these variants to know if they are pathogenic or if they are benign. These inconclusive test results are vexing to both providers and patients and are a major barrier to the practice of precision medicine. Functional assays that measure the effect of a variant on protein or cellular function in vitro or in vivo can provide information to reclassify VUS as pathogenic or benign. However, because clinical genetics databases already hold millions of variants, functional data are needed on a massive scale that cannot be achieved using traditional, one-variant-at-a-time methods. Our team is overcoming this problem by developing technologies called Multiplexed Assays of Variant Effect (MAVEs). MAVEs assess the function of thousands of variants in a single experiment, providing functional data that empower clinicians to make optimal use of genetic information. The University of Washington Department of Genome Sciences, along with the Brotman Baty Institute for Precision Medicine, is home to initiatives aimed at developing new MAVE technologies, deploying these technologies at scale and resolving variants of uncertain significance. These include the Center for the Multiplex Assessment of Phenotype (CMAP), the Center for Actionable Variant Analysis (CAVA) and the Atlas of Variant Effects (AVE) Alliance. CMAP is a Center of Excellence in Genomic Science (CEGS) and CAVA is part of the Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) consortium. Here, we describe each of our initiatives in detail and show how our teams are using multiplexed functional data along with AI to map variant effects in clinically actionable genes and using the resulting data to reclassify VUS! Keywords: technology development, functional genomics, multiplex assays of variant effect, outreach, training and education, open access, production scale, computational, bold prediction, global community, variant effect map, equity, CEGS, IGVF, clinical relevance. Acknowledgments CMAP , CAVA, Atlas of Variant Effect Alliance members and leadership Graphics credits: Sayeh Gorjifard, Uta Mackensen Award number(s): HG010461 (NHGRI_Centers of Excellence in Genomic Science (CEGS) HG011969 (NHGRI_Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,039 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,006 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».