Impacts de la N-glycosylation sur la biosynthèse, le trafic intracellulaire et la fonction du récepteur APJ
Notice bibliographique
Résumé
L’axe apélinergique reçoit un intérêt croissant depuis ces trois dernières décennies. Bon nombre d’études démontrent son implication dans plusieurs fonctions physiologiques et physiopathologiques, comme l’amélioration de dysfonctions cardiovasculaires telle l’insuffisance cardiaque, le sepsis, ainsi que l’hypertension artérielle et pulmonaire. Bien qu’une cible thérapeutique intéressante, plusieurs aspects de la biologie du récepteur restent à déterminer, dont les mécanismes qui régulent la fonction du récepteur. C’est dans cette optique que nous nous sommes intéressés à la N-glycosylation du récepteur de l’Apéline. La N-glycosylation est une modification post-traductionnelle (PTM) pouvant réguler la fonction biologique d’un récepteur à différents niveaux tels que son adressage membranaire, comme dans le cas du récepteur AT1 de l’angiotensine II, ou encore son biais signalétique tel qu’observé pour d’autres récepteurs couplés aux protéines G. Nous avons donc émis l’hypothèse que la N-glycosylation du récepteur APJ affecterait ses propriétés pharmacodynamiques. Notre objectif était d’identifier les sites formels de N-glycosylation du récepteur APJ et d’étudier leur impact sur l’adressage membranaire, ainsi que les propriétés signalétiques du récepteur. \n \nDes mutants empêchant la N-glycosylation du récepteur hAPJ ont été générés par mutagénèse dirigée au niveau des sites potentiels de N-glycosylation soit les asparagines 9, 15 et 175. Les immunobuvardages à partir de lysats de cellules endothéliales immortalisées infectées avec différents adénovirus permettant d’exprimer les mutants d’intérêt (i.e., N9Q, N15Q, N175Q, et N15Q/N175Q) ont révélé que seules les positions N15 et N175 sont normalement N-glycosylées chez hAPJ. L’impact de ces défauts de N-glycosylation sur l’adressage membranaire a ensuite été validé par ELISA. Puisque la N-glycosylation du récepteur hAPJ affecte son adressage membranaire, nous avons ajusté les expressions de surface des différents mutants afin d’étudier leurs propriétés signalétiques respectives à des niveaux d’expression semblables. Les essais de liaison par compétition montrent que l’absence de N-glycans n’influence pas directement la liaison des ligands Apéline-13 et Elabela-32 au récepteur hAPJ. L’évaluation de la signalisation Gαi et β-arrestine 2 par Bioluminescence Resonance Energy Transfer a révélé une signalisation similaire entre les différents mutants. Nous avons donc pour la première fois identifié les sites formels de N-glycosylation du récepteur hAPJ et montré que cette PTM affecte l’adressage membranaire du récepteur sans avoir d’impact direct sur la liaison ni les propriétés signalétiques du récepteur hAPJ.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».