Structure-activity relationships of niclosamide to overcome colistin resistance
Notice bibliographique
Résumé
Antibacterial resistance poses a significant threat to global healthcare systems, particularly against Gram-negative bacteria (GNB). Addressing this challenge requires urgent development of new therapies, especially given the emergence of resistance even to last-resort antibiotics like colistin. However, rising rates of colistin resistance highlight the need for alternative strategies. One promising approach involves repurposing existing drugs, such as the anthelmintic niclosamide, known to enhance colistin activity in combination therapy. Despite its potential, niclosamide faces limitations due to poor solubility, bioavailability, and off-target toxicity. Thus, repurposing it as an antibacterial agent necessitates the synthesis of new derivatives capable of overcoming these challenges. Additionally, a comprehensive exploration of niclosamide's structure–activity relationship (SAR) against GNB remains unexplored. We synthesized a series of niclosamide analogs to address these gaps, focusing on three main objectives: mitigating toxicity by replacing the nitro group, modifying the central amide moiety, and designing niclosamide-based hybrid antibiotics. Our SAR investigation led to the discovery of several lead compounds with comparable colistin-potentiating activity to niclosamide but with reduced cytotoxicity. Notably, we also identified synergy with antibiotics beyond colistin, including cefiderocol and bacitracin. Overall, our work provides critical insights into synthetic strategies for developing new niclosamide derivatives. We also demonstrate that toxicity to mammalian cells can be minimized while maintaining colistin potentiation and reveal promising avenues for repurposing niclosamide in combating antibacterial resistance.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».