Towards personalised medicine for STAT1 gain-of-function primary immunodeficiency
Notice bibliographique
Résumé
Germline, monoallelic, gain-of-function (GOF) mutations in signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) cause an ultra-rare form of primary immunodeficiency (PID) through overactivation of the Janus-associated kinase/STAT1 signalling pathway. The clinical phenotype of this disorder is extremely variable and encompasses chronic mucocutaneous candidiasis, combined immunodeficiency and autoimmunity. To date, the functional validation of STAT1 GOF PID remains a significant challenge due to inconsistent access to specialised testing. Genotype: phenotype correlations have also remained elusive, and the molecular mechanism driving the disease is yet to be described. This, in part, means that the clinical management of STAT1 GOF PID at present is mainly limited to supportive care with antimicrobial prophylaxis and prompt treatment of infections. \n \nIn this study, a standardised, flow cytometric-based diagnostic assay panel was designed and optimised to facilitate an accurate yet simple, functional diagnosis of STAT1 GOF PID. Secondly, the collation of clinical data from 428 patients with STAT1 GOF mutations worldwide identified that distinct mutations manifest in unique clinical phenotypes, particularly the T385M GOF mutation which induces a significantly greater disease course severity in comparison to all other mutations. Furthermore, through the development of cell line models and the interrogation of patient primary cells, four distinct molecular mechanisms potentially underpinning STAT1 GOF disease that depend upon the dimeric interface the mutation resides at were outlined. Finally, the design, development, and assessment of three gene editing approaches for STAT1 GOF PID is described. \n \nThis work has opened more avenues for disease interrogation and targeting, has provided proof-of-concept for gene editing as a potentially curative measure for patients with STAT1 GOF PID and could potentially impact clinical decision making and prognostication. But ultimately, it supports the notion of a more personalised approach to treating STAT1 GOF PID.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».