Tuning the Biological Properties of Spherical Nucleic Acids with Phosphate Backbone Modified Oligonucleotides
Notice bibliographique
Résumé
The increasing number of nucleic acid-based therapeutics demonstrates the potential to treat diseases at the genetic level. Although oligonucleotides show clinical potential, challenges remain including nuclease degradation, rapid clearance when administered systemically, low cell permeability, and limited distribution to tissues of interest. This is largely imparted by the polyanionic phosphate backbone, which produces unfavourable electrostatic interactions at cell membranes. As a result, their clinical translation is dependent on delivery technologies that improve stability, facilitate cell entry, and increase target affinity. Spherical nucleic acids (SNAs) consist of radially orienting linear nucleic acids onto a nanoparticle core, conferring them a three-dimensional, spherical architecture. These structures enter cells readily and display distinct properties that are independent of their nanoparticle core. Accordingly, we decided to replace the intrinsically anionic phosphodiester linkage of DNA with a phosphoramidate linkage (P-N), allowing us to incorporate new functionality at the phosphate backbone. With this handle, we inserted cationic and hydrophobically modified functional groups that were compatible with nanoscale architectures, giving rise to new properties relevant in biological contexts. Specifically, amine and guanidinium derivatized functional groups provided SNAs with a ~10-fold increase in cell uptake at early incubation times compared with unmodified SNAs. This demonstrates that we can tune the behaviour of SNAs with phosphate backbone modifications in a highly controlled manner. We hypothesize that the stringent control over location and placement of functional groups within the SNA framework will afford them favourable interactions at cell membranes, not only increasing their cell uptake, but also access to alternative uptake mechanisms and potency as therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».