Adrenalectomy and Glucocorticoid Effects on the Rat Hepatic Aryl Hydrocarbon Receptor Pathway and the Response to Aromatic Hydrocarbons
Notice bibliographique
Résumé
The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor that mediates the effects of aromatic hydrocarbons, such as 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and 3-methylcholanthrene (MC); the prototypical response is induction of drug-metabolizing enzymes. Factors that regulate AHR levels in vivo are poorly understood. It is also not clear how AHR levels affect MC responsiveness. I hypothesize that glucocorticoids enhance hepatic AHR based on previous findings of decreased hepatic AHR protein in hypophysectomised rats and increased AHR levels following glucocorticoid treatment in rodent hepatoma cells. To study this, adrenalectomized (ADX) or SHAM-ADX rats were treated with dexamethasone or vehicle. AHR protein was decreased by 50–60% at 4 days after ADX, but was not altered by dexamethasone. Dexamethasone induced hepatic AHR nuclear translocator (ARNT) mRNA by up to 9-fold, with no corresponding change in ARNT protein. AHR target gene expression was measured in MC-treated ADX rats to assess MC responsiveness given the decrease in AHR protein following ADX. MC-induced hepatic CYP1B1 mRNA was reduced by 50% in ADX rats relative to SHAM. AHR mRNA was increased 4-fold, 6 h after MC in SHAM rats, but no induction was observed in ADX rats. MC-induced 7-ethoxyresorufin O-deethylation activity in ADX rats was 35% of the activity \n\nin the MC-treated SHAM group at 6 h. To assess the capacity for hepatic P450-mediated metabolism, NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase (POR) was measured. POR activity was decreased by 50-65% following ADX. DEX induced hepatic POR mRNA by up to 7-fold, 6 h after treatment in SHAM, ADX and intact rats. Putative glucocorticoid responsive elements in the rat Por gene were identified, but recruitment of the glucocorticoid receptor to these elements was not detected using chromatin immunoprecipitation. In rat H-4-II-E hepatoma cells, dexamethasone induced POR, but not ARNT, mRNA. I have shown that ADX decreases hepatic AHR protein and subsequently, MC responsiveness is suppressed for some AHR-mediated responses. Decreased POR activity following ADX might contribute to a decreased capacity for P450-dependent metabolism. The novel findings with respect to glucocorticoid regulation of ARNT and POR demonstrate the complexity of AHR-glucocorticoid cross-talk and the need for further study.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».