Développement d'une méthode PAT basée sur la technique NIR pour le suivi de l'uniformité d'un mélange particulaire pharmaceutique et l'évaluation de la taille moyenne des particules
Notice bibliographique
Résumé
En 1992, le cas de Barr Laboratories vs. US Food and Drug Administration (FDA) est le sujet de l'heure dans l'industrie pharmaceutique. La FDA poursuit le manufacturier contractuel de produit pharmaceutique pour ses mauvaises pratiques de validation de procédés et de tests de routine. Le mélange des matières premières est particulièrement visé. Les procédures de validation y sont en effet négligées et les contrôles et évaluations de la qualité du produit fini sont alors restreints aux tests de quelques comprimés sur un lot parfois de plusieurs millions de comprimés. Un besoin est ainsi identifié : mettre en place un nouveau système d'évaluation de la qualité ou de contrôle de la production plus représentatif. C'est ainsi qu'en 2004 est lancée l'initiative des technologies d'analyse des procédés, ou"Process Analytical Technologies" ou PAT. Cette initiative, chapeautée par la FDA, prend rapidement de l'ampleur bien que restant à ce jour une recommandation plus qu'une loi. Dans la même veine, le projet de Recherche et Développement Coopératif (RDC) entre l'Université de Sherbrooke et Wyeth Pharmaceutiques sur l'étude des phénomènes granulaires d'écoulement et de ségrégation identifie ce même besoin important pour la continuation des travaux. C'est ainsi que naquit ce présent projet de maîtrise. Afin de faire suite aux recommandations de la FDA et afin de continuer les études sur les systèmes particulaires, un outil de suivi de la qualité en ligne doit être développé pour les mélangeurs utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Cet outil devra éventuellement être viable pour la production de l'entreprise et servira de critère de relâche des produits finis. La technologie de la spectroscopie en proche infrarouge (NIR) a rapidement été identifiée pour ce besoin. Cette technologie possède les avantages nécessaires afin d'être installée sur le mélangeur et suivre la qualité de mélange en temps réel. Les travaux ici présentés ont été effectués entre janvier 2006 et septembre 2008 sur une véritable formulation pharmaceutique et ont été appliqués à l'échelle laboratoire tout comme à l'échelle de production conventionnelle. Les travaux ont permis d'identifier trois techniques d'analyse statistique viables pour le suivi de l'homogénéité de mélange en ligne : l'analyse de la variance, l'analyse de la distance et l'analyse quantitative. Ces trois techniques possèdent toutes leurs avantages et désavantages et le choix d'une de ces techniques dépend de la formule visée et du besoin du client. De plus, grâce à l'application d'un Design d'Expérience (DoE), les paramètres critiques ayant une influence sur le spectre NIR ont été évalués. La distribution de tailles de particules est un de ces facteurs ayant une influence importante. Son influence a été évaluée grâce à l'application du modèle de Kubelka-Munk. Les recommandations de ces travaux ont été transmises à l'entreprise Wyeth Pharmaceutiquess à Montréal et seront appliquées pour la future implantation de la technologie NIR pour le suivi de l'homogénéité de mélange lors des procédés de mélanges granulaires pharmaceutiques.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».