Effects of COVID-19 drugs chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and remdesivir on hERG expression and function
Notice bibliographique
Résumé
A prolongation of the cardiac action potential may present itself as long QT syndrome (LQTS). LQTS can occur as a side effect of a wide variety of medications. A common cause of drug induced LQTS is through drug interactions with the human ether-á-go-go related gene (hERG) potassium channel or the KCNQ1+KCNE1 potassium channel. These channels produce the rapidly and slowly activating delayed rectifier currents in the human heart, IKr and IKs, respectively. IKr and IKs are repolarizing currents of the ventricular action potential and are key determinants of QT interval length. The COVID-19 pandemic caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 has led to unprecedented healthcare challenges. In the treatment of COVID-19 there have been investigations into repurposing existing medications and using them to treat the disease in “off-label” use. Drug safety concerns have arisen from reports of QT prolongation in patients receiving certain off-label COVID-19 drugs. In my study, I investigated the effects of chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and remdesivir on hERG and KCNQ1+KCNE1 channel function. My results show that chloroquine and hydroxychloroquine acutely blocked IhERG with an IC50 of 3 µM, and 23.4 µM respectively. Azithromycin and remdesivir did not acutely effect IhERG. When these drugs were added to the cell culture medium at 10 µM for 24 hours, remdesivir increased IhERGas well as hERG mature channel protein expression by 2-fold. The other 3 drugs tested had no chronic effect on hERG. Results from real time qPCR indicate that the increase in mature hERG protein expression is through an increase in hERG mRNA through an unknown mechanism of action. None of the four drugs tested had either acute or chronic effects on KNCQ1+KCNE1 at 10 µM. These results provide insight into reports of QT prolongation from the use of off label COVID-19 drugs, as well as show discovery of an unknown mechanism by which IhERG and hERG mature protein expression is increased by remdesivir treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».