Étude de la réponse immunitaire cérébrale innée dans la pathogenèse de l'encéphalite herpétique et évaluation de stratégies immunomodulatrices

La pathogenèse de l’encéphalite herpétique (HSE) n’est pas totalement connue, mais la réplication du virus engendre une encéphalite aiguë nécrosante du lobe temporal/frontal et une inflammation cérébrale menant à l’infiltration des cellules immunitaires périphériques au sein du système nerveux central. Bien que la majorité des dommages cérébraux engendrés seraient causés par la réplication virale, de plus en de plus de données indiquent une composante immunitaire dans la pathogenèse de l’HSE. La réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense limitant la propagation virale. Nous savons que la réponse immunitaire est engendrée à la suite de la reconnaissance du VHS-1, notamment par les « Toll-like receptors » (TLRs). De plus, la synthèse d’interféron (IFN) de type I est primordiale dans la réponse antivirale. En effet, des études montrent qu’une déficience d’un composant impliqué dans les voies de signalisation menant à la production d’IFNs de type I est délétère chez la souris et chez l’humain au cours de l’HSE. Par ailleurs, la migration des cellules immunitaires au sein du SNC prend de plus en plus d’ampleur dans l’étude de la réponse immunitaire contre cette infection. Cependant, bien que différents modèles animaux permettent l’étude de la réponse immunitaire cérébrale, la complexité de cette pathologie, du SNC et de sa réponse inflammatoire en limite encore notre compréhension. L’objectif principal de cette thèse a été de mieux comprendre la composante immunitaire de la pathogenèse de l’HSE, et plus spécifiquement, au niveau du recrutement des cellules immunitaires périphériques dans le SNC, de la participation des voies de signalisation passant par les facteurs de transcription régulateurs des IFNs (IRF) 3 et IRF7 et d’évaluer l’effet d’immunomodulateurs tels que l’artésunate et la rapamycine sur la sensibilité de différentes souches murines au cours de l’encéphalite herpétique expérimentale. Les études menées ont permis de mettre en évidence qu’une réponse immunitaire cérébrale innée efficace participe à la résistance naturelle des souris C57BL/6 en comparaison aux souris BALB/c naturellement sensibles. En effet, la charge virale dans le SNC des souris C57BL/6 infectées par le VHS-1 par voie I.N est plus faible au pic de l’infection (i. e jour 6 post-infection [p. i]) comparativement aux souris BALB/c. Ce contrôle de la charge virale est associé à une infiltration rapide (avec au jour 4 post-infection, infiltration de monocytes inflammatoires, de cellules dendritiques conventionnelles [cDCs], de cellules dendritiques plasmacytoïdes [pDCs], de cellules « natural killers » [NK], de cellules « natural killers T » [NKT]) et coordonnée (suivie d’une infiltration de lymphocyte T au jour 8 p. i). Par ailleurs, les travaux réalisés ont permis de mettre en évidence un rôle clé d’IRF3 et plus particulièrement d’IRF7 dans la réponse interféron de type I. En ce sens, les souris déficientes pour IRF3 ou IRF7 sont plus sensibles à l’infection intranasale par le VHS-1 que les souris C57BL/6 sauvages. Chez les souris déficientes pour IRF7 et dans une moindre mesure pour IRF3, la perte de contrôle de la réplication virale dans le cerveau est associée à un défaut de production d’IFN -b à un temps précoce après l’infection suivi par une surproduction des IFNs de type I. La sensibilité accrue au cours de l’HSE, aussi bien chez les souris BALB/c naturellement sensibles que chez les souris déficientes pour IRF7 ou IRF3, est combinée à une forte production de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines à des temps tardifs postinfection. Nous avons donc évalué l’effet de l’ajout d’immunomodulateurs au traitement antiviral : l’artésunate (ART), agissant sur les voies de signalisation passant par TLR2 et 9 et la rapamycine (RAPA), agissant sur les voies de signalisation passant par TLR3 et 9 et ainsi mis en évidence que l’ajout d’un composé immunomodulateur au traitement antiviral permettait d’améliorer la survie des souris sensibles à l’infection sans action directe sur la charge virale au niveau du cerveau, mais en diminuant significativement les taux de cytokines pro-inflammatoire et de chimiokines dans le SNC. À l’aide de ces différents modèles expérimentaux, j’ai également démontré une surexpression de cytokines pro-inflammatoires (l’IL-1 b, l’IL-6, l’IFN -g) et de chimiokine (CCL2), dont les taux sont diminués par l’ajout d’un traitement immunomodulateur à la thérapie antivirale dans un modèle murin sensible à l’HSE. Ces données apportent donc de nouvelles preuves d’une composante immunitaire dans la pathogenèse de l’encéphalite herpétique, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.