Identification of allosteric inhibitors against caspase-6 activity in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Knock-in transgenic mouse models and human post-mortem studies have demonstrated Caspase-6 (Casp6) activity to be involved in both age-dependent cognitive impairment and Alzheimer disease, suggesting Casp6 as a potential therapeutic target. Although Casp6 inhibitors have been identified, many of them are non-selective. Here, we show that by using a novel human genetic approach, we identified a non-conserved allosteric pocket that bears favorable tertiary architecture for accommodating small molecules. An in silico screen of 77,000 diverse molecules against this pocket identified fifty-four potential Casp6 inhibitors. This thesis will focus on the fifteen hits identified from the Sigma-Aldrich commercial library. In vitro screening of these compounds identified compound 10 and its analogues as the most potent and selective Casp6 inhibitors. In addition, kinetic analyses show that these compounds inhibit Casp6 through a non-competitive mode of inhibition. Furthermore, these compounds are non-toxic and reduce Casp6 activity in HCT116 cells, whereas they induce cytotoxicity in HEK293T cells. Finally, extensive compound 10 analogue screens have identified compound 10P as our hit compound that could potentially be used as a starting point for medicinal chemistry for the optimization of a more potent, selective and non-toxic allosteric inhibitor. Together, not only do these findings identify a novel class of Casp6 inhibitors, but also validate a novel approach for the discovery of allosteric sites for other drug targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».