Identification of genetic and molecular events specific to pediatric gliomas and involved in gliomagenesis
Notice bibliographique
Résumé
Brain tumours are the largest group of solid neoplasms in children, and they are currently the leading cause of cancer-related mortality and morbidity in the pediatric years. In Canada, pediatric astrocytomas account for 44% of all brain tumours in children. While the low-grade tumours have significant morbidity on the developing brain, the high-grade tumours have a dismal three-year survival rate varying from 10%-30%. Although extensive documentation is available on adult astrocytomas, relatively little is known about the molecular mechanisms underlying the development and progression of pediatric astrocytomas. The main goal of the work presented in this thesis was to better characterize the molecular pathogenesis of pediatric high-grade and low-grade astrocytomas (pediatric HGA and pediatric LGA). First, we aimed to identify and characterize chromosomal alterations in pediatric HGA using the Illumina Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)-based array. Results from this study showed an unexpectedly low frequency of genetic amplification and of complete deletions, and a high frequency of loss-of-heterozygozity in the pediatric samples. Despite some commonalities, most copy-number alterations in pediatric HGA were distinct from those described in adult HGA. This study constituted the first complete profiling of the tumour cell genome using high-resolution SNP arrays. Second, using the same technique, we identified and characterized recurrent tandem duplication on chromosome 7q34, leading to an in-frame gene fusion between 2 adjacent genes: KIAA1549 and BRAF, in a subset of pediatric LGA. Our results demonstrated that this duplication occurs mainly in sporadic juvenile pilocytic astrocytomas (JPA) and is rare in other low-grade brain tumours. Moreover, this duplication showed neuroanatomomical specificity for JPA located in the cerebellar regions. Finally, using in vivo and in vitro models of JPA, we showed up-regulation of several known senescence markers indicative of the activation of an oncogene-induced senescence (OIS) program in these tumour cells. Results from these two studies suggest that the KIAA1549-BRAF gene fusion is a biological marker of JPA, and that constitutive activation of BRAF leading to oncogene-mediated senescence may explain their tendency toward growth arrest. Collectively, these studies have uncovered new chromosomal alterations specific to pediatric low-grade and high-grade astrocytomas, and they have helped elucidate molecular mechanisms leading to the development of these tumours.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».