Immunothrombosis in Severe COVID-19 and Bacterial Sepsis, and Barriers to Biosampling-Based Translational Research
Notice bibliographique
Résumé
Infection, immunity, and blood coagulation are interconnected through a process known as immunothrombosis. In cases of serious illness, such as severe COVID-19 or bacterial sepsis (life-threatening organ dysfunction caused by dysregulated host response to infection), immunothrombosis can worsen disease severity and negatively impact patient outcomes. COVID-19 exposed millions to a life-threatening illness that is linked to immunothrombosis. Despite shared features, the similarities and differences between COVID-19 and sepsis are poorly understood. In this thesis, we demonstrate pathophysiological differences in immunothrombosis between critically-ill COVID-19 patients and non-COVID septic patients with pneumonia. We also demonstrate that immunothrombosis severity was reduced in patients recruited later in the pandemic. Neutrophil extracellular traps (NETs) are prominent drivers of immunothrombosis that are elevated in sepsis. NETs are structures composed of chromatin and antimicrobial molecules released by neutrophils in response to infection. While studies have identified NETs as targets for improving septic patient outcomes, results have been conflicting and have reported that NETs limit the spread of infection while also worsening survival. We demonstrate that PAD4-deficient mice show worsened survival in a fecal-induced peritonitis model of abdominal sepsis, suggesting that NETs have a protective effect. Septic PAD4-/- mice had higher bacterial loads, lower IL-6 levels, elevated lung myeloperoxidase levels, and exacerbated lung/liver injury compared with septic wild-type mice. The investigations conducted in this thesis involved a study design that emphasized the translation of studies in the laboratory to their practical application in the clinic. Translational research is growing in Canada, but a lack of infrastructure may hinder the ability of clinical research units to effectively conduct studies. We conducted a survey to identify barriers to biosampling-based translational research in the critical care setting in Canada. These studies contribute to understanding the relationship between immunothrombosis and disease, and highlight the role of translational research in investigating them.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,117 | 0,123 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,010 |
| Communication savante | 0,010 | 0,008 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,010 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,007 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».