La circulation lymphatique véhicule des vésicules extracellulaires au cours de la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique portant un lourd fardeau sur la société.Sa prévalence en Europe du nord et Amérique du nord est comprise en 0.5% et 1.1%.Elle affecte en particulier les articulations et se caractérise par une infiltration leucocytaire, l'épaississement de la membrane synoviale et la destruction progressive du cartilage et de l'os.Toutefois, la polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique et peut aussi présenter des manifestations extra-articulaires, les plus fréquentes affectant le système cardiovasculaire.Parmi les acteurs de la pathogenèse articulaire, les plaquettes ont été incriminées comme capables de participer à cette inflammation, notamment par leur libération de vésicules extra-cellulaires (VEs).Les VEs peuvent s'infiltrer dans les articulations et amplifient l'inflammation, en interagissant avec les synoviocytes et neutrophiles.En condition saine, la perméabilité vasculaire résiduelle de la circulation sanguine cause la fuite constante de petites quantités de liquide hors des vaisseaux sanguins.Ce liquide exfiltré de la circulation sanguine s'accumule temporairement dans l'espace interstitiel et forme le liquide interstitiel.La circulation lymphatique draine, de façon unidirectionnelle, ce liquide interstitiel lui permettant de regagner la circulation sanguine.En condition inflammatoire, dont articulaire, la perméabilité vasculaire est augmentée, formant un œdème, qui est également drainé par la circulation lymphatique, participant ainsi à sa résorption.Au sein du laboratoire, nous avons contribué à mettre en évidence que la perméabilité vasculaire accrue pendant l'inflammation permettait la sortie de petites particules de la circulation sanguine et leur accumulation dans le tissu interstitiel adjacent.Ainsi, au cours de ces travaux, nous avons posé l'hypothèse que les vésicules pourraient emprunter cette perméabilité vasculaire, s'exfiltrant de la circulation sanguine et s'accumuler dans le liquide interstitiel où elles pourraient être drainées par la circulation lymphatique.Dans un premier temps, nous avons utilisé un modèle murin d'athérosclérose, bien connu pour être associé à des dysfonctions de la circulation lymphatique.Dans ce contexte, nous avons établi les conditions nécessaires à la quantification de vésicules dans la lymphe.Cette étude nous a permis de mettre en évidence, pour la première fois, la présence de vésicules extra-cellulaires dérivées de plaquettes et d'érythrocytes en circulation lymphatique, et ce même en condition saine.Toutefois, leurs concentrations augmentèrent durant l'inflammation causée par l'athérosclérose.Par la suite, nous avons travaillé avec un modèle murin d'arthrite inflammatoire.Dans ce contexte, l'inflammation localisée aux extrémités nous a permis d'étudier plus précisément les mécanismes permettant le passage des VEs de la circulation sanguine vers la lymphe.Nous avons pu, dans ce modèle également, décrire une augmentation de la concentration lymphatique de VEs, spécifiquement celles dérivées de plaquettes, au cours de la maladie.En contraste avec les VEs de plaquettes sanguines, la caractérisation des VEs de plaquette lymphatiques a révélé qu'elles ne semblaient pas contenir de mitochondries et ne contribuaient pas à la coagulation.Nos résultats suggèrent que l'influx lymphatique de VEs dérivées de plaquettes requiert l'expression transgénique du FcγRIIA, un récepteur aux complexes immuns de type IgG, présent sur les plaquettes humaines, mais normalement absent des plaquettes murines, ainsi que le récepteur au fibrinogène αIIbβ 3 .De plus, en absence de sérotonine plaquettaire, la perméabilité vasculaire induite par l'inflammation est fortement réduite, et le transit subséquent de particules synthétiques vers le système lymphatique est atténué.Aussi, en absence de sérotonine plaquettaire, la concentration de VEs plaquettaires lymphatiques est diminuée.Ainsi, nos résultats illustrent la contribution plaquettaire, via leur dégranulation de la sérotonine, comme étant capables, en contexte inflammatoire arthritique, de propager leur vésicules vers un espace qui leur est inaccessible, la circulation lymphatique.

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