Relación de los linfocitos B1 (CD 19+ CD 15+) con la Enfermedad de Crohn

La EC es un proceso inflamatorio crónico y recidivante, sin tendencia a la curación, que puede afectar a todo el tracto gastrointestinal. Se piensa que resulta de una respuesta inmune aberrante y continua contra la microbiota intestinal, catalizada por una susceptibilidad genética individual y múltiples factores medioambientales. Aunque hay múltiples conocimientos sobre su fisiopatología, su etiología permanece desconocida.\n\tHay varias teorías que se han descrito en las últimas décadas para hipotetizar sobre la etiología de la EC: la teoría infecciosa, la autoinmune, la genética, la de la higiene y la autoinflamatoria. En los últimos años, se está definiendo la EC como una inmunodeficiencia, sin conocerse aún el mecanismo inicial exactamente. En la presente tesis aportamos el papel de los linfocitos B1 (un tipo de linfocitos que se localizan fundamentalmente en peritoneo y pleura, que liberan Ig M al medio extracelular, y producen también Ig A) en la fisiopatología de la enfermedad.\n-METODOLOGÍA\n\tEl proyecto nació de la hipótesis de una relación de la población de linfocitos B1 con la EC, en concreto una deficiencia de los mismos, proponiendo los siguientes objetivos:\nObjetivo principal: medir los niveles de linfocitos B1 (CD19+CD5+) en sangre periférica en pacientes con EC y compararlos con controles sanos, e interpretar los resultados de su relación con la EC, incluyendo gravedad y evolución de la misma.\nObjetivos secundarios: \n-Valorar los niveles de Ig M e Ig A en pacientes con EC.\n-Correlacionar los niveles de Ig M e Ig A en suero de pacientes con EC con los niveles de Linfocitos B1.\n-Correlacionar los niveles de linfocitos Tαβ y γδ con los linfocitos B1.\nSe realizó un estudio prospectivo y observacional de casos y controles. Se reclutaron un total de 128 sujetos, 64 pacientes con EC y 64 sanos control, apareados por sexo y grupo de edad. Se definieron 3 escenarios clínicos: paciente nuevo, paciente en remisión y paciente en brote. Se estudiaron en los pacientes múltiples variables: sexo, edad, índices de gravedad (Crohn's disease activity index (CDAI) e índice de Harvey y Bradshaw), fármacos, índice de gravedad endoscópica (SES-EC) y como factores pronósticos: hospitalizaciones, brotes de la enfermedad, visitas urgentes a la consulta de digestivo, visitas al servicio de urgencias por la EC, intervenciones quirúrgicas, aumento de dosis de fármacos, adición de nuevos fármacos y tabaquismo. Tanto en pacientes como en controles se analizó: hemograma, PCR, VSG y poblaciones linfocitarias.\nTodos los datos recogidos se introdujeron en una base de datos y se analizaron mediante el programa estadístico SPSS. Se comprobó la asunción de distribución normal para las variables continuas mediante pruebas gráficas y la prueba de Kolmogorov-Smirnov con la corrección de la significación de Lilliefors. Cuando se asumió normalidad se utilizó el t-test para comparar las medias de las variables cuantitativas y se utilizó el test de χ2 para el contraste de proporciones entre categorías. En caso de no aceptarse la hipótesis de normalidad de la variable cuantitativa se utilizó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. El nivel de significación asumido fue de p < 0,05. \n\n- RESULTADOS Y DESARROLLO ARGUMENTAL\n\tDe los 64 pacientes con EC, 35 (54,7%) fueron hombres y 29 (45,3%) mujeres, con el mismo número de hombres y mujeres en los controles. La edad media de los pacientes con EC fue de 38,9 ± 13,8 vs 42,9 ± 16,8, en los controles, p = 0,144, sin existir diferencias.\nSe analizaron las características del hemograma de los pacientes con EC y controles, objetivándose diferencias significativas en: niveles de linfocitos (menores en EC), plaquetas (mayores en EC) y hemoglobina (menores en EC). \n\tSe estudiaron las poblaciones linfocitarias y se compararon las de los pacientes con EC con los controles, hallándose diferencias significativas en linfocitos CD3+, linfocitos CD8+, linfocitos CD56+, linfocitos CD3+ αβ y γδ, linfocitos CD4+ αβ, linfocitos CD8+ αβ y γδ, todos ellos menores en pacientes con EC.\n\tNo hubo diferencias significativas en los linfocitos B en pacientes con EC frente a los controles, sin embargo sí se objetivó un número menor de linfocitos B1 en pacientes con EC. La media de linfocitos B1 en los pacientes con EC fue 0,0146 ± 0,0207 x 109/L, frente a 0,251 ± 0,0168 de los controles sanos. La diferencia fue estadísticamente significativa, con p = 0,002.\n\tAnalizando los niveles de linfocitos B1, no hubo significación entre los distintos escenarios de la enfermedad entre sí (debut, remisión y actividad). Tampoco en los niveles de linfocitos B1 en los grupos de edad de la clasificación de Montreal, ni entre las localizaciones de la enfermedad: ileal, colónica e ileocolónica.\n\tSe obtuvieron niveles de linfocitos B1 superiores en el patrón inflamatorio frente al patrón fistulizante, sin hallar diferencias significativas entre el resto de combinaciones de los patrones, aunque los niveles eran menores conforme progresaba el patrón en gravedad: inflamatorio→ estenosante→ fistulizante.\n\tNo hay diferencias significativas en los niveles de linfocitos B1 entre los pacientes según lleven o no tratamiento (p = 0,867). Analizando cada uno de los tratamientos por separado, tampoco se hallaron diferencias significativas en el número de linfocitos B1.\n\tHallamos un número menor de linfocitos B1 en los pacientes que a lo largo de la historia de su enfermedad han sido operados en relación a su enfermedad (EC), bien fuera antes o después de la inclusión en la investigación, o incluidos en el momento de la cirugía.\n\tNo se obtuvieron diferencias significativas en los niveles de linfocitos B1 entre los pacientes con EC que previamente a la inclusión habían sufrido una intervención quirúrgica y los que no. La diferencia es marcada, pero no es significativa por el número bajo de pacientes con cirugía previa, 9.\n\tSe objetivó una clara diferencia entre los pacientes que tras la inclusión presentaban un empeoramiento y precisaban de cirugía, con un número de linfocitos mucho menor, y diferencia estadísticamente significativa, respecto a los pacientes que no precisaban de cirugía tras la inclusión. \n\tSe analizaron los niveles de inmunoglobulinas (Ig A, Ig G e Ig M) en los pacientes con EC y los controles, sin hallar diferencias significativas.\n\tNo se ha encontrado una correlación entre la frecuencia de linfocitos B1 y las Igs M, G, y A.\n\tPara calcular la deficiencia de linfocitos B1 se ha calculado en valor por debajo del percentil 10 en los pacientes control: deficiencia B1: CD19+CD5+ < 0,0057 x 109/L. No se objetivó relación estadísticamente significativa entre el déficit de B1 (percentil 10) y los distintos escenarios clínicos de la EC (debut, remisión o brote en actividad). Tampoco entre los grupos de edad de la clasificación de Montreal, la localización de la EC, ni el el patrón de la EC (inflamatorio, estenosante o fistulizante).\n Se analizó la relación entre la deficiencia de linfocitos B1 (percentil 10) y el antecedente de cirugía de la EC. Los pacientes con EC y deficiencia de linfocitos B1 presentan una probabilidad 6 veces mayor de antecedentes de cirugía previa relacionada con su enfermedad.\n\tSe objetivó la relación entre la presencia de déficit de linfocitos B1 y la presencia futura de un brote quirúrgico, hallándose que la probabilidad de que un paciente con EC y deficiencia de linfocitos B1 presente una complicación quirúrgica es de casi 7 veces más que el paciente con EC sin deficiencia de B1. Es decir, la deficiencia en los pacientes con EC aumenta la posibilidad de complicación quirúrgica en más del 700 %.\n\tNo hubo relación entre los niveles de linfocitos B1 con la posibilidad de presentar brote en el seguimiento.\n\tSe calculó la relación entre los valores de linfocitos B1 y la necesidad de escalar tratamiento para la enfermedad, sin poderse realizar estudios ya que sólo a 3 pacientes se les escaló el tratamiento en el seguimiento.\n\tSe analizó la relación entre el déficit de linfocitos B1 medido como percentil 10, con la presencia o no de enfermedad perianal, sin hallar relación significativa. Sin embargo, hay un mayor porcentaje de pacientes deficientes en linfocitos B1 entre los que tienen afectación perianal, y las frecuencias de linfocitos B1 son menores. Esto es por la N, que es pequeña. Sólo 7 pacientes tenían enfermedad perianal.\n\tSe realizó ileo-colonoscopia a 24 pacientes coincidiendo con la extracción de sangre para el estudio, encontrando una relación inversa entre los niveles de linfocitos B1 y el índice endoscópico de gravedad utilizado: Simple Endoscopy Score (SES-CD). Así, la relación del porcentaje de B1 y SES-CD fue de -0,559 (Rho de Spearman, p = 0,004), la relación de B1 con SES-CD fue de -0,443 (Rho de Spearman, p = 0,030). Lo que indica que a menor B1 mayor gravedad endoscópica y viceversa.\n-CONCLUSIONES FINALES\n\tLa frecuencia de linfocitos B1 (CD19+CD5+) en los pacientes de Crohn es significativamente más baja que en los sujetos sanos, y la deficiencia de B1 alcanza casi al 50 % de los pacientes de EC. \n\tLa frecuencia de linfocitos B1 (CD19+CD5+) en el patrón estenosante y fistulizante es progresivamente más baja que en el inflamatorio, siendo significativo en el fistulizante.\n\tLos pacientes con EC que sufren cirugía previa, durante o en brote posterior al estudio presentan frecuencia de linfocitos B1 más baja que los que no sufren cirugía. Además, la deficiencia de B1 en los pacientes con EC aumenta más de 7 veces la posibilidad de complicación quirúrgica.\n\tLa actividad endoscópica medida con el índice SES-CD se correlaciona con el nivel de linfocitos B1.\n\tEstos datos sugieren que la deficiencia de linfocitos B1 (inmunidad innata) está relacionada con la EC.

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